《Chinese Medical Journal》：Mitophagy in breast cancer: Regulatory mechanisms and therapeutic potential
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本综述系统阐述了线粒体自噬在乳腺癌发生发展中的双重作用，总结了PINK1/Parkin、BNIP3、FUNDC1等关键通路及调控分子的表达变化与临床意义，并探讨了以线粒体自噬为靶点的生物标志物发现、生物传感器设计及新型治疗策略（包括激活或抑制线粒体自噬的天然产物与合成药物）的研究进展，为克服乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌TNBC）的耐药与复发难题提供了新的科学视角。
乳腺癌治疗的挑战与新希望
乳腺癌（Breast Cancer, BC）是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）亚型因其侵袭性强、预后差且缺乏有效靶点而成为临床治疗的主要难点。耐药与复发是乳腺癌治疗面临的核心挑战。近年来，一种名为“线粒体自噬”（mitophagy）的细胞自我清理过程引起了研究者的极大兴趣。它是细胞选择性清除受损线粒体、维持线粒体稳态的关键机制。这篇综述旨在深入探讨线粒体自噬在乳腺癌中的复杂角色，揭示其作为新型生物标志物和治疗靶点的巨大潜力。
线粒体自噬的核心通路与机制
线粒体自噬主要通过Parkin依赖和非Parkin依赖两大类通路进行。[22]
Parkin依赖性线粒体自噬是最经典且研究最深入的途径。当线粒体受损、膜电位下降时，蛋白激酶PINK1（PTEN-induced putative kinase 1）会稳定在线粒体外膜上。活化的PINK1进而磷酸化并激活E3泛素连接酶Parkin。被激活的Parkin会泛素化线粒体外膜上的多种蛋白，如MFN1/2、VDAC等，这些泛素链就像给受损线粒体贴上了“清除标签”。随后，自噬接头蛋白如p62/SQSTM1、OPTN和NDP52等会识别这些泛素标签，并同时结合自噬膜上的LC3蛋白，从而将受损线粒体包裹进自噬体，最终与溶酶体融合并被降解。整个过程受到TANK结合激酶1（TBK1）等蛋白的精密调控，以确保选择性清除。此过程可简要总结为：线粒体损伤 → PINK1稳定 → Parkin活化 → 泛素化标记 → 接头蛋白识别 → 自噬体形成 → 溶酶体降解。
Parkin非依赖性线粒体自噬则通过一系列含有LC3相互作用区（LIR）的受体蛋白直接启动。这些受体如同安插在线粒体上的“哨兵”，在特定应激条件下直接招募自噬机器。主要包括：
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BNIP3与NIX/BNIP3L：主要在缺氧条件下被诱导表达，通过其LIR区直接结合LC3，启动线粒体自噬。它们在红细胞成熟等生理过程及肿瘤缺氧微环境中发挥重要作用。
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FUNDC1：是另一个关键的缺氧诱导受体。其活性受磷酸化/去磷酸化调控，例如ULK1对其Ser17位点的磷酸化会增强其与LC3的互作，促进线粒体自噬。
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其他受体：如BCL2L13、FKBP8、AMBRA1、PHB2以及心磷脂（cardiolipin）等，也通过类似机制在不同情境下参与线粒体自噬的调控。
此外，除Parkin外，ARIH1、MUL1、SIAH1等其他E3泛素连接酶也在特定情况下补偿或参与线粒体自噬过程。
线粒体自噬在乳腺癌中的双重角色
线粒体自噬在乳腺癌中扮演着“双面刃”的复杂角色，其作用取决于癌症的发展阶段和细胞状态。[96,112]
在肿瘤发生早期，正常的线粒体自噬如同“清道夫”，能及时清除功能失调、产生大量活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的线粒体，防止基因组损伤和细胞恶性转化，从而发挥抑癌作用。例如，抑癌蛋白Parkin的缺失或突变会导致受损线粒体堆积、ROS升高，促进基因组不稳定和癌症进展。
然而，在已建立的肿瘤中，尤其是面临化疗、缺氧等压力时，癌细胞会“劫持”线粒体自噬机制为己所用。此时，线粒体自噬通过清除受损线粒体、维持能量供应、减少过度的ROS引起的细胞凋亡，帮助癌细胞在恶劣环境中存活和增殖，从而表现出促癌作用。例如，在TNBC中，激活的PINK1/Parkin通路可能帮助癌细胞抵抗化疗药物（如阿霉素）的杀伤，导致耐药。
关键线粒体自噬相关分子在乳腺癌中的表达与功能
大量研究揭示了特定线粒体自噬相关基因/蛋白在乳腺癌组织中的异常表达及其临床意义：
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Parkin/PINK1轴：Parkin在多种实体瘤（包括乳腺癌）中常呈低表达或缺失，其恢复表达可抑制乳腺癌细胞增殖和迁移。[123,124,126]而PINK1在乳腺癌组织中表达上调，且与组织学分级相关，表现出促癌特性。[127,129]
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BNIP3与FUNDC1：BNIP3的表达情况较为复杂，在不同研究或乳腺癌亚型中既可高表达（与不良预后相关），也可低表达（同样与不良预后相关），提示其角色高度依赖背景。[130-136]FUNDC1在乳腺癌中常过表达，与肿瘤进展、转移和不良生存率相关，是一个有潜力的预后生物标志物和治疗靶点。[86,95,140]
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自噬启动与接头蛋白：ULK1（UNC-51-like kinase 1）在乳腺癌中表达下调，其缺失会损害线粒体自噬，导致ROS累积，促进乳腺癌（尤其是骨转移）的侵袭性。[146,147]自噬接头蛋白p62/SQSTM1在乳腺癌干细胞中高表达，与自我更新能力和不良预后相关；而OPTN（optineurin）的高表达则与TNBC患者更好的生存期相关，可能通过抑制TGFβ信号通路来抑制转移。[160-167]
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其他调控分子：如AMBRA1、PHB2、ARIH1、MUL1等也均在乳腺癌发生、治疗反应或耐药中扮演特定角色。
线粒体自噬作为生物标志物、预后因子与治疗靶点
生物标志物与预后：基于线粒体自噬相关基因的表达谱，可以将乳腺癌患者分为不同的亚型，这些亚型在肿瘤微环境、免疫细胞浸润和患者预后方面存在显著差异。例如，由PINK1、ULK1、FUNDC1、p62等基因定义的亚型，为乳腺癌的个性化预后评估提供了新工具。[189]
治疗靶点的开发：针对线粒体自噬，主要衍生出两种看似相反但目标一致的治疗策略：
- 1.
抑制线粒体自噬以增敏传统治疗：当线粒体自噬被用作癌细胞的“保护盾”时，抑制它可以使癌细胞对治疗更敏感。例如，使用小分子抑制剂或RNA干扰技术抑制PINK1/Parkin通路，可以增强阿霉素、紫杉醇等化疗药，以及声动力疗法对乳腺癌细胞的杀伤效果。[196,199,204,205]联合使用自噬/线粒体自噬抑制剂（如氯喹）与化疗药，是克服TNBC耐药的一种有前景的策略。[206]
- 2.
激活线粒体自噬以诱导细胞死亡：过度或持续的线粒体自噬会导致线粒体被过度清除，引发代谢危机和细胞死亡。因此，使用强效的线粒体自噬诱导剂（如抗寄生虫药氟苯达唑、天然化合物Cyclovirobuxine D）可以特异性触发癌细胞的“自我消化”程序，抑制肿瘤生长。[214,233]
- 3.
调节免疫治疗效果：线粒体自噬还能影响肿瘤免疫微环境。例如，通过靶向ATAD3A-PINK1轴调节线粒体自噬，可以改变免疫检查点蛋白PD-L1的分布，从而增强免疫检查点抑制剂对TNBC的疗效。[215]将线粒体自噬激动剂与CAR-T细胞疗法联合，可改善CAR-T细胞的代谢状态和持久性，提升抗肿瘤效果。[216]
新型工具与药物研发
生物传感器：为了实时监测线粒体自噬过程，研究人员开发了新型生物传感器。例如，荧光探针PMV-12能基于线粒体粘度差异区分癌细胞与正常细胞，并可用于活体成像追踪乳腺癌肺转移灶中的线粒体自噬过程。[187]G-cleave LC3B生物传感器则能快速、特异地评估细胞自噬流，用于高通量筛选调节自噬/线粒体自噬的药物。[188]
天然产物与新型靶向药：许多天然产物被证实可通过调节线粒体自噬发挥抗乳腺癌活性。例如，石榴代谢产物尿石素A（Urolithin A, UA）能通过激活TFEB（transcription factor EB）促进线粒体自噬，改善肿瘤微环境，抑制肿瘤生长。[222]传统中药成分如纳米雄黄（NRPP）和环维黄杨星D（CVB-D）也被发现能通过激活p53/BNIP3/NIX或FOXO3a/PINK1-Parkin通路诱导过度的线粒体自噬，从而抑制乳腺癌。[230,233]此外，将铁螯合剂地磷酰胺（DFO）进行线粒体靶向改造得到的mitoDFO，可通过耗竭线粒体铁诱导线粒体自噬和功能障碍，抑制肿瘤生长。[235]
总结与展望
线粒体自噬在乳腺癌中是一个高度复杂、动态调控的过程，具有明确的“双刃剑”特性。对PINK1/Parkin、BNIP3、FUNDC1等关键通路及其相关分子的深入研究，不仅为我们理解乳腺癌的进展、转移和耐药机制提供了新视角，也催生了丰富的诊断生物标志物和极具潜力的治疗靶点。未来，通过开发更精准的生物传感技术、设计智能的药物递送系统（如线粒体靶向纳米药物），并结合多组学分析与临床验证，靶向线粒体自噬的个性化治疗策略有望为攻克乳腺癌，特别是难治性TNBC，开辟新的有效途径。
