CAD（计算机辅助设计）在肝细胞癌（HCC）转移中的调控途径

《Hepatology》：CAD-driven pathways in HCC metastasis

该研究系统综述了现有肝功能失代偿预测模型，指出其临床应用不足，主要因定义标准过时、未排除肝癌干扰、忽略门静脉高压指标及未更新自然病程数据，建议建立基于新标准（Baveno VII）、整合非侵入性测试（如肝硬度测量）和现代治疗的全球协作研究模型。

　　在当前这一期中，Haghnejad及其同事详细总结了关于肝功能失代偿预测模型的现有信息，这应被视为开发一个被广泛接受的模型的起点，用于评估代偿性晚期慢性肝病（cACLD）患者的失代偿风险。尽管这项系统评价中包含了16项研究，这些研究涉及模型的推导和/或验证，凸显了多年来在这一临床相关领域所付出的巨大科学努力，但其主要结论是：目前没有一个提出的模型可以直接应用于临床实践。这一结论是由于基础研究存在若干局限性；作者们已经识别并充分讨论了这些局限性。尽管如此，我们仍想进一步阐述以下几点，这些点对于推动该领域的发展似乎非常重要： 首先，必须根据临床背景和模型的潜在应用，明确目标人群和感兴趣的结局指标。基于过时的诊断方法（如组织学检查以及“明确”的临床、实验室或影像学证据）进行的研究结果是否能够推广并应用于当前的临床实践尚不清楚，因为如今cACLD的诊断依赖于非侵入性检测技术（NITs），特别是肝脏硬度测量（LSM）。任何从基于上述模糊定义的代偿性肝硬化研究中得出的模型，在现代临床实践中都不会被采用，因此也不应被用于临床。 此外，肝细胞癌（HCC）和肝功能失代偿是具有不同病理生理机制和预防/监测措施的两种不同并发症，因此应该分别进行分析，而不是将它们合并为复合的肝脏相关事件（LREs）。虽然为了识别慢性肝病患者中并发症风险较高的个体并将其转诊给专科医生（例如，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病的ANTICIPATE-LRE模型），对LRE风险进行建模可能是合理的，但这种方法似乎不适合用于识别那些可能通过改善门脉高压而受益于治疗的患者。同时，关于HCC的监测决策应基于HCC本身而非LRE风险，这表明这些模型并不适用于此目的。值得注意的是，HCC的发展具有较高的随机性（即难以预测），如果诊断不及时或未采取根治性治疗，它本身可能会增加肝功能失代偿的风险。因此，在涉及肝功能失代偿的分析中，理想情况下应将其视为一个独立的事件。无论如何，依赖LRE等复合终点时应谨慎对待。 其次，肝功能失代偿主要是由门脉高压驱动的，尽管任何形式的肝功能障碍以及潜在的全身性炎症的作用也不容忽视。微创（HVPG）和非侵入性（LSM或von Willebrand因子/血小板计数比率，VITRO）指标在诊断肝功能失代偿方面的时间依赖性曲线下面积在最初1-2年内通常介于0.7-0.9之间。由于这些NITs已成为专科中心cACLD管理的重要组成部分，它们的应用范围将会不断扩大。不幸的是，风险预测模型的推导往往依赖于过去广泛收集的信息，因此使用了当时容易获取的数据，而非根据当前知识确定的最佳预测因子。这正是许多研究中未考虑这些NITs的主要原因。虽然有人可能会认为追求完美反而会妨碍进步，但鉴于风险建模的主要目的是为未来的临床实践提供指导，我们建议采取一种更具前瞻性的方法，即专门为风险建模而设计研究群体，并通过预期能影响未来临床实践的检测方法来评估这些群体。 此外，在变量选择过程中也不应忽视以往的知识。基于HVPG评估门脉高压的研究已经表明，肝（功能障碍）（如血清白蛋白水平）是肝功能失代偿风险的第二关键决定因素。当使用NITs来评估门脉高压的严重程度时，这一结论同样成立。因此，忽视简单的血液检测所提供的肝（功能障碍）信息将是一个机会的浪费，也会质疑那些仅依赖NITs来预测门脉高压的模型的合理性。唯一的例外可能是那些旨在识别能从卡维地洛治疗中获益的患者的模型，因为非选择性β阻滞剂的血流动力学效应似乎主要局限于具有临床显著门脉高压的患者。不过，这些模型的主要目的是预测治疗效果（即反映治疗的有效性），而非预后（即反映潜在风险）。尽管如此，直接治疗所需的治疗效果/患者数量取决于绝对风险降低的程度，而后者又取决于潜在风险，这意味着上述观点可能相对次要。 第四，由于病因学的变化以及病因治疗手段的增多，（A）CLD的自然史已经发生了变化。虽然那些对病因不敏感的模型以及那些针对管理方式发生范式变化的病因的模型预计会受到最严重的影响，但即使是对那些变化较小的病因的模型也可能受到影响。因此，依赖于“历史”数据的模型应被视为不适合用于当代患者，除非有相反的证据。正如作者所强调的，外部验证和在当代患者中对模型校准的评估应被视为预测模型临床应用的前提条件。Haghnejad等人在开发VOCAL-Penn评分以预测手术风险的过程中，优雅地展示了校准的临床重要性（即预测风险与实际观察风险之间的一致性）。除了识别能力较低外，基于历史数据得出的Mayo风险评分在评估肝硬化患者的手术风险时严重高估了风险，因此不再适合继续使用。因此，最近发布的EASL关于肝硬化患者腹部外科手术的临床实践指南推荐使用VOCAL-Penn评分来确定个体发生并发症的倾向。类似的考虑也适用于预测肝功能失代偿的模型；然而，这可能只是冰山一角，因为我们对cACLD/肝硬化临床阶段（即D’Amico分期）相关风险的估计是基于过去一千年的患者数据得出的。这不仅强调了需要根据当代患者重新定义肝硬化的自然史，还需要促进国际合作，以便在短时间内招募大量特征明确的患者（正如Baveno合作项目最近所取得的成就）。然而，为了确保地理上的有效性，需要采取更加全球化的方法。 最后，在预测失代偿风险时，根本的病因因素显然是一个不可忽视的重要因素。消除/抑制这一因素会增加复杂性。大规模的合作研究如果能够涵盖所有主要病因，并将消除/抑制病因因素作为时间依赖变量纳入分析，将提供更多见解，并有助于找到克服这一挑战的最佳方法。 综上所述，Haghnejad及其同事的工作促使我们开展一项全球性研究，该研究应招募大量正在接受适当治疗（例如，在适用情况下使用卡维地洛）的当代cACLD患者，全面评估所有可能影响未来临床实践的参数，以及病因和病因因素消除/抑制的情况（见图1）。肝功能失代偿的定义应基于Baveno VII标准，而HCC应被视为一个独立的事件。当前关于模型开发和报告的指南需要得到严格遵循，以确保最终模型适用于临床实践，并能成为评估cACLD患者个体失代偿风险的有用工具。