《Medical Care》：Role of uridine phosphorylase 1 in cancer: A comprehensive pan-cancer analysis highlighting its prognostic and therapeutic potential
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本研究通过整合多组学数据库（如TCGA、CPTAC），首次对尿苷磷酸化酶1（UPP1）在33种癌症类型中的作用进行了系统性泛癌分析。研究发现UPP1在19种癌症中高表达，且其高表达与多种癌症患者的不良总生存期（OS）显著相关（HR>1，P<.05）。此外，UPP1的表达与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）及肿瘤免疫细胞浸润密切相关。文章系统揭示了UPP1在癌症发生发展中的关键作用，为其作为重要的预后生物标志物和潜在的治疗靶点提供了全面证据。
引言
肿瘤是全球最严峻的健康挑战之一。深入研究肿瘤发生的分子机制并寻找可靠的诊断和治疗生物标志物，对于有效的癌症管理和预防至关重要。利用生物信息学工具和公共数据库进行的泛癌分析，为全面研究跨越多重恶性肿瘤的基因提供了有力策略。尿苷磷酸化酶1（UPP1）催化尿苷可逆性磷酸解为尿嘧啶和核糖-1-磷酸，已成为在营养应激下支持癌细胞存活和进展的关键代谢枢纽。当葡萄糖受限时，UPP1使癌细胞能够利用细胞外尿苷作为替代能量和核糖来源，直接促进其增殖、侵袭、转移和耐药表型。这一独特作用使UPP1成为跨癌症的强大代谢脆弱点和有前景的治疗靶点。
材料与方法
本研究综合利用多个癌症基因组学数据库对UPP1进行了系统分析。利用TIMER、UALCAN和GEPIA平台进行转录表达分析，比较了癌组织与匹配正常样本中UPP1的差异表达。通过UALCAN门户分析了6种癌症中UPP1的蛋白表达水平。使用Kaplan–Meier Plotter工具评估了UPP1表达水平与患者总体生存期（OS）之间的相关性。通过cBioPortal检查了UPP1的遗传变异。利用UALCAN平台分析了UPP1启动子区域的DNA甲基化模式。使用SangerBox工具分析了UPP1表达与TMB和MSI的相关性。借助TIMER和SangerBox数据库分析了UPP1表达与免疫细胞浸润的关系。利用STRING数据库构建了UPP1的蛋白质-蛋白质相互作用网络，并使用DAVID数据库对其相互作用基因进行了功能富集分析。
结果
1. UPP1在泛癌中的表达水平
初步转录数据显示，与相应正常组织相比，UPP1 mRNA在多种肿瘤类型中显著上调。在膀胱尿路上皮癌（BLCA）、胆管癌（CHOL）、头颈部鳞状细胞癌（HNSC）的多种亚型以及肾癌的多种形式（KIRP、KICH、KIRC）等肿瘤中，表达增强尤为显著。相反，在结肠腺癌（COAD）、HPV阳性HNSC和前列腺腺癌（PRAD）中观察到UPP1表达明显下降。UALCAN数据库的进一步分析强调了类似的趋势，乳腺癌（BRCA）、肝细胞癌（LIHC）和胰腺腺癌（PAAD）等肿瘤显示出更高的UPP1 mRNA水平。GEPIA数据库的分析将范围扩展到其他癌症类型，揭示了急性髓系白血病（LAML）和睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）中UPP1表达增加，而在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBC）和脑低级胶质瘤（LGG）中表达减少。蛋白组学分析证实，与正常组织相比，UPP1蛋白水平在乳腺癌、结肠癌、肺癌、肾透明细胞癌等癌症中显著升高。
P?<.05; P?<.01;*P?<.001. The red bars represent tumor tissues, and the other colors represent adjacent non-tumor tissues. UPP1 = uridine phosphorylase 1.">
2. UPP1在不同癌症中的预后价值
对20种癌症类型的预后意义评估发现，UPP1高表达与宫颈鳞癌和腺癌（CESC）、肾透明细胞癌（KIRC）、肾乳头状细胞癌（KIRP）、肝细胞癌（LIHC）、肺腺癌（LUAD）、肺鳞癌（LUSC）、胃腺癌（STAD）和胸腺瘤（THYM）患者的不良预后结果相关，其风险比（HR）大于1。然而，在膀胱尿路上皮癌（BLCA）、乳腺癌（BRCA）、食管癌（ESCA）等其他癌症中，未发现UPP1表达与患者生存有显著相关性。
3. 基因改变分析结果
对UPP1遗传景观的检查显示，在分析的10953名患者中，有156名（1%）存在UPP1突变。扩增是最普遍的改变类型，在非小细胞肺癌中，UPP1的改变频率达到4.4%。进一步的调查显示，在肾上腺皮质癌（ACC）、肺鳞癌（LUSC）和葡萄膜黑色素瘤（UVM）患者中，存在UPP1改变的患者的总体生存期（OS）、疾病特异性生存期和无进展生存期均显著较差。
4. DNA甲基化分析结果
DNA甲基化分析揭示了UPP1启动子甲基化在肿瘤和正常组织之间存在显著差异。在膀胱尿路上皮癌（BLCA）、宫颈鳞癌和腺癌（CESC）等癌症中观察到较低的甲基化水平，这可能预示着基因上调。相反，在肺鳞癌（LUSC）和嗜铬细胞瘤及副神经节瘤（PCPG）中注意到甲基化增加，这可能意味着基因沉默。
5. 基因表达与TMB和MSI的相关性
分析表明，UPP1表达与多种癌症中的肿瘤突变负荷（TMB）呈正相关，肯定了其对免疫原性的潜在影响。相反，在特定癌症类型中，UPP1表达与微卫星不稳定性（MSI）呈负相关，这表明UPP1在肿瘤生物学中的作用取决于突变或微卫星环境。
6. 基因表达与免疫细胞浸润的相关性
UPP1表达与免疫细胞浸润之间的相互作用在多种癌症类型中得到了广泛映射。特别是在胸腺瘤和肾透明细胞癌等癌症中，与癌症相关成纤维细胞呈正相关，这表明UPP1在修饰肿瘤微环境以促进免疫逃逸方面可能发挥作用。在其他癌症中观察到的负相关则强调了其复杂的免疫学相互作用。
7. UPP1相关基因的富集分析
分子相互作用和通路探索识别出80个与UPP1实验相关的蛋白质。京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路结果显示，在与癌症病理生理学相关的几个通路中显著富集，例如“核苷酸代谢”、“嘧啶代谢”、“嘌呤代谢”、“药物代谢”和“磷酸戊糖途径”。基因本体（GO）分析进一步扩展了这些见解，在与细胞和分子功能相关的类别中发现了实质性富集。值得注意的是，与UPP1相关的基因主要参与核苷酸单磷酸代谢过程，定位于早幼粒细胞白血病（PML）小体，并与5’-核苷酸酶活性相关。
讨论
这项泛癌分析为理解UPP1在癌症中的多维作用提供了宝贵见解。在葡萄糖稀缺的条件下，尿苷成为肿瘤细胞关键的替代能量来源。UPP1在维持尿苷稳态和促进嘧啶补救途径中的核心作用日益凸显，其上调是多种癌症类型的共同特征。尽管UPP1在胶质瘤、胃癌、乳腺癌和卵巢癌等特定背景下的作用已被广泛研究，但其更广泛的泛癌意义仍有待探索。
异常的基因表达、突变和甲基化是肿瘤发展的基础。本研究的初步分析揭示了UPP1 mRNA在19种癌症类型中的显著上调，在4种癌症中下调，印证了其促肿瘤特性。值得注意的是，UPP1高表达与包括CESC、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、LUSC、STAD和THYM在内的多种癌症的不良预后相关，这与之前的报告一致。
UPP1的预后价值相较于其他已建立的生物标志物仍具竞争力。例如，在肝细胞癌（LIHC）中，UPP1高表达的风险比（HR）为2.01，可与甲胎蛋白（AFP）或磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）等经典标志物相媲美甚至超过。在肺腺癌（LUAD）中，UPP1也表现出与已知驱动因子相当的预测能力。这些发现表明，UPP1可以作为未来多标志物组合中的补充或独立预后因素。
超越其预后意义，UPP1具有巨大的直接临床转化潜力。其与多种癌症不良生存的强烈关联支持其作为改善风险分层的生物标志物的潜在用途。鉴于其在嘧啶代谢和化疗耐药机制中的核心作用，特别是通过激活氟嘧啶药物如5-氟尿嘧啶（5-FU），UPP1表达可作为5-FU化疗反应的预测性生物标志物。此外，UPP1表达与包括癌症相关成纤维细胞在内的免疫浸润模式之间的相关性表明，调节UPP1活性可能改变肿瘤免疫微环境。这为将UPP1抑制与免疫疗法相结合提供了理论依据。
研究结果还强调了UPP1表达与肿瘤微环境中免疫细胞浸润之间的重要关系，这在调节基因表达、治疗反应和患者生存方面起着关键作用。此外，对与UPP1共表达基因的功能富集分析突出了它们在关键生物过程中的参与，特别是核苷酸和嘧啶代谢。这些通路对于氟嘧啶类药物的激活和分解代谢至关重要，表明UPP1的酶活性可能显著影响特定化疗药物的疗效。这使得UPP1不仅是一个预后标志物，也是一个潜在的化疗反应预测性生物标志物和一个有吸引力的治疗靶点本身。靶向UPP1可以破坏应激条件下肿瘤细胞的关键代谢依赖，为癌症治疗提供一种新颖的战略方法。
总而言之，这项广泛的泛癌分析证实，UPP1在多种癌症类型中经常过度表达，并与不良临床结果、DNA甲基化变异和增强的免疫浸润相关。这些关联极大地增进了对UPP1在癌症发展中多面作用的理解。然而，本研究主要依赖于对现有数据集的生物信息学分析，表明需要进行进一步的实证研究来验证这些发现，并探索UPP1在不同代谢条件下的影响。这对于如CESC和KIRP等低甲基化和高表达模式预示着不良预后的癌症尤为重要。这些具有独特分子特征的癌症可以作为理解UPP1介导的致癌机制的关键模型，并可能指导靶向治疗策略的开发。未来的工作应侧重于在独立的临床队列和临床前模型中进行严格验证，以充分评估其在临床决策中的效用及其在癌症治疗中的可成药性。
