靶向TFAM K76的乙酰化作用可减轻糖尿病肾病中的线粒体功能障碍和肾脏损伤

《Cardiovascular Diabetology》：Targeting TFAM K76 acetylation attenuates mitochondrial dysfunction and kidney injury in diabetic kidney disease

糖尿病肾病中TFAM K76乙酰化通过抑制氧化磷酸化和过度激活自噬加剧肾损伤，鉴定新型抑制剂C14有效改善损伤。

　　

摘要

背景

线粒体功能障碍是糖尿病肾病（DKD）的标志性特征，但其调控机制仍不明确。线粒体转录因子A（TFAM）是维持线粒体稳态的关键调节因子，其第76位赖氨酸（K76）会发生乙酰化修饰，但这种修饰在DKD中的功能意义尚未得到证实。

方法

我们从DKD患者和DKD小鼠中收集肾脏组织，并在高糖条件下检测了HK-2细胞和原代肾小管细胞中的TFAM乙酰化情况。此外，为了探究TFAM乙酰化在肾脏线粒体损伤中的作用机制，我们利用蛋白质组学方法进行了研究，并使用链脲佐菌素（STZ）诱导的DKD小鼠模型（这些模型中肾小管特异性表达TFAM野生型及突变型）来观察肾脏损伤情况。通过高通量虚拟筛选，我们发现了针对TFAM K76乙酰化的特异性抑制剂，并在HK-2细胞、原代细胞及DKD小鼠中对其进行了充分验证，从而证实了TFAM乙酰化在DKD相关肾脏损伤中的关键作用。

结果

本研究发现，TFAM K76乙酰化是DKD中线粒体损伤的关键中介因素。在DKD患者和糖尿病小鼠的肾脏组织中，TFAM K76乙酰化水平显著升高，这与高血糖条件下的线粒体损伤、炎症和纤维化密切相关。在体内实验中，过表达模拟乙酰化的TFAM K76Q会加重肾脏损伤和超微结构损害，而对其进行去乙酰化处理可缓解这些效应。从机制上看，TFAM K76乙酰化会干扰氧化磷酸化过程并过度激活自噬，从而进一步加剧线粒体损伤。我们发现sirtuin 3（SIRT3）是调控这一修饰的上游去乙酰化酶。重要的是，通过高通量虚拟筛选，我们发现了一种新型小分子抑制剂（C14），该抑制剂能选择性降低TFAM K76乙酰化水平，并有效缓解高血糖引起的线粒体功能障碍、炎症和纤维化，无论是在体外还是体内模型中均表现出良好效果。

结论

综上所述，我们的研究结果表明TFAM K76乙酰化是DKD的致病驱动因素，并提出C14作为靶向线粒体代谢的有前景的治疗候选物。

图形摘要