《Cardiovascular Diabetology – Endocrinology Reports》：Efficacy and safety of orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, on cardiometabolic outcomes: a meta-analysis and systematic review
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这篇综述系统评估了新型口服非肽类GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）Orforglipron。分析显示，与安慰剂相比，它能带来剂量依赖性、全面且有临床意义的心血管代谢获益，包括显著减轻体重、降低糖化血红蛋白（HbA1c）、改善血压血脂谱，效应幅度堪比已证实可降低主要不良心血管事件（MACE）风险的注射用GLP-1RA。同时，其胃肠道副作用与GLP-1RA类药物一致。作为一个无需随餐、每日一次的口服小分子药物，Orforglipron有望克服注射障碍，为肥胖和2型糖尿病（T2D）患者提供一种变革性的全面心血管代谢风险降低和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）预防选择。
在21世纪，肥胖和2型糖尿病的流行正驱动着动脉粥样硬化性心血管疾病这一全球首要死因。尽管注射用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已被证实能减少主要不良心血管事件，但对注射的犹豫仍是许多人长期依从性的重大障碍。Orforglipron（LY3502970）作为一种新型、每日一次的口服非肽类GLP-1RA，旨在提供全面的心血管代谢风险降低，其非肽结构无需吸收促进剂，生物利用度更高，使用更便捷。
本文基于PRISMA指南，对Orforglipron的4项大型2期和3期安慰剂对照试验进行了荟萃分析，综合评估了其在心血管代谢方面的疗效与安全性。
减重效果
分析显示，Orforglipron相比安慰剂能显著降低体重，总体平均差异为-6.08%（95% CI：-7.68%至-4.47%），并呈现明显的剂量依赖性。当剂量达到12毫克时，即可实现>5%的临床相关减重阈值。更高剂量（24毫克、36毫克、45毫克）能带来超过-7.8%的减重效果。此外，腰围也显著减少（MD：-5.76厘米）。
血糖控制
Orforglipron显著降低了糖化血红蛋白，总体降低幅度为-0.85%（95% CI：-1.53%至-0.18%）。在更高的剂量下，降幅可达-1.36%。这种效应同样是剂量依赖性的。
血压与血脂改善
药物在改善心血管风险标志物方面表现出色且高度一致：
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血压：收缩压平均降低-4.32 mmHg（95% CI：-5.61至-3.03），在45毫克剂量下可达-5.78 mmHg。
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血脂：总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇均显著降低，其中低密度脂蛋白降低-4.14%，甘油三酯降低-10.90%。同时，高密度脂蛋白胆固醇升高了+3.31%。这些血脂和收缩压指标的改善，在不同研究间展现出非常低甚至为零的异质性（I2= 0%），表明其效应极为稳定。
安全性分析
Orforglipron的不良反应谱与GLP-1RA类药物相似，以胃肠道反应为主。与安慰剂相比，恶心、呕吐、嗳气的风险比分别为5.22、3.24和6.80。因不良事件导致的停药率约为安慰剂组的3倍（RR 2.99）。
结论与展望
这项荟萃分析首次量化证实，Orforglipron作为一种口服小分子GLP-1RA，能在体重、血糖、血压和全谱致动脉粥样硬化血脂方面，带来与注射用GLP-1RA效果相当的、全面且高度一致的心血管代谢改善。其疗效在某种程度上甚至超过了当前的口服肽类GLP-1RA。一个有趣的发现是，其对收缩压和血脂的改善效应在12至24毫克剂量时即达到平台期，而异质性极低，而减重和降糖效果则持续到更高剂量，这可能与其偏向G蛋白的信号传导特性有关，提示了其独特的作用机制。
尽管胃肠道副作用仍是主要限制，但其口服给药方式有望显著提高患者依从性。更重要的是，其非肽结构可能降低生产成本，为医疗资源匮乏地区提供了一种可及性更高的选择。目前，Orforglipron尚未进行专门的心血管结局试验，但其对心血管风险因素的全面改善幅度，与已证实能降低主要不良心血管事件的注射用GLP-1RA所报道的效应规模相近。若未来其心血管保护作用得到证实，Orforglipron将为肥胖和2型糖尿病患者提供一种变革性的口服治疗选择，尤其适用于对注射存在障碍的人群，有望在全球范围内更广泛地用于心血管代谢风险管理和动脉粥样硬化性心血管疾病的预防。
