《Cardiovascular Diabetology – Endocrinology Reports》：Antihypertensive therapy in diabetes mellitus: efficacy, safety, and metabolic impacts in type 1 and type 2 diabetes
引言
高血压是糖尿病（DM）最常见的共病之一，其在2型糖尿病（T2DM）中的患病率为60-80%，在1型糖尿病（T1DM）中约为30-40%。高血压和糖尿病同时存在不仅增加了心血管风险，也加速了肾脏疾病的进展，最终导致死亡率升高。两者常聚集在代谢综合征的范畴内，反映出相似的危险因素，如肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、内皮功能障碍和慢性低度炎症。
病理生理学相互作用
多种机制支持高血压与糖尿病之间的双向联系。胰岛素抵抗导致交感神经系统激活、钠潴留和血管平滑肌增殖，这些都会升高血压。此外，高血糖会导致内皮功能障碍和氧化应激，进而影响血管舒张机制。
在糖尿病中，过度活跃的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）导致血管收缩、蛋白尿、钠潴留、血管僵硬度增加，并加速微血管（视网膜和肾病）并发症，使得严格的血压控制成为糖尿病管理中不可或缺的一步。
降压治疗的临床证据
一项基于证据的研究证实了降压治疗在减少糖尿病患者不良结局方面的益处。一项纳入超过10万名患者的荟萃分析证实，血压降低10 mmHg可使主要心血管事件（心肌梗死和中风）减少20%，心衰减少35%，全因死亡率降低。值得注意的是，虽然绝对风险的降低在基线心血管风险较高的患者中更为显著，但治疗的相对益处似乎在各个亚组中是一致的。
指南持续推荐，对于伴有高血压的糖尿病患者，尤其是存在蛋白尿或明确肾脏疾病的患者，RAAS阻滞剂，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）应作为一线治疗。其他药物类别，包括噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂（CCB），在血压目标未达到时可作为联合治疗的一部分。
对于老年患者，强化降压需谨慎，因为可能出现低血压、急性肾损伤和电解质紊乱的风险。这凸显了制定个体化治疗策略的重要性。
新兴疗法与代谢考量
近期的证据强调了将降压治疗与现代降糖药物（如SGLT2抑制剂）整合的互补益处。SGLT2抑制剂不仅能改善血糖控制，还能有效降低血压，并提供肾脏和心脏保护作用。
一项纳入超过26万名T2DM合并高血压患者的大型全国性队列研究表明，RAAS抑制剂与SGLT2抑制剂的联合疗法相比其他任何方案，显示出最大的生存和肾脏获益。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GIP/GLP1 RA），如Tirzepatide，不仅有助于血糖控制和减重，还能降低收缩压。来自SURPASS项目的介导分析表明，体重减轻是血压降低的主要驱动因素，但也涉及体重无关的其他机制。这些发现为启动具有良好血流动力学效应的代谢疗法的患者减少降压药物负担提供了可能性。
关于强化血压控制可能导致血糖异常风险的担忧已被当代试验所回应。在老年高血压人群中，强化收缩压目标（110–130 mmHg）并未增加新发糖尿病的发生率。这使临床医生确信，只要进行适当的监测，严格的血压控制可以在不恶化血糖结果的情况下实现。
高血压在1型与2型糖尿病中的病理生理学
糖尿病血管并发症的病理生理学是由慢性高血糖驱动，引发一系列代谢和血流动力学变化，最终导致内皮功能障碍和血管僵化。
在1型糖尿病患者中，肾功能损害和血压升高常常共存，且相互加剧。糖尿病肾病的特点是高血压、进行性蛋白尿、高滤过和肾小球硬化。随着疾病进展，肾小球滤过率（GFR）下降。可以解释这种关联的几种机制包括：由于RAAS过度激活导致的钠水潴留；由内皮功能障碍引起的外周血管收缩；以及一氧化氮（NO）生成减少。
微血管并发症主要见于胰岛素非依赖型葡萄糖摄取的组织，如肾血管、视网膜和血管内皮。直接的葡萄糖介导的内皮功能障碍，加上活性氧（ROS）的产生和RAAS的激活，导致血管僵硬度增加和外周血管阻力升高。
上述病理损伤的累积导致微血管血流和内皮通透性改变，包括细胞外基质蛋白沉积和异常激活的凝血途径，最终引发炎症和器官功能障碍。
久坐的生活方式、过量的热量摄入、免疫系统紊乱和炎症细胞因子的产生等因素也促进了糖尿病患者高血压的发展。
氧化应激
氧化应激是糖尿病血管并发症的核心机制，主要由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH氧化酶）催化产生超氧自由基。在糖尿病患者中，NADPH氧化酶的产生由于NADH/NAD+比值升高而增加，源自多元醇途径、激活的多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）以及由高血糖和游离脂肪酸水平触发的蛋白激酶C（PKC）信号通路。线粒体中ROS的产生也会增加，因为过量的葡萄糖水平提高了NADH和FADH水平，导致电子从电子传递链泄漏，产生超氧化物。此外，氧化条件下内皮型一氧化氮合酶（eNOS）辅因子四氢生物蝶呤（BH4）的氧化导致eNOS解偶联和进一步的ROS产生。这些氧化还原紊乱激活了PARP和核因子κB（NF-κB），导致内皮功能障碍和炎症。氧化应激还抑制了同源域相互作用蛋白激酶2（HIPK2）的蛋白酶体降解，通过激活肿瘤蛋白p53通路、转化生长因子-β（TGF-β）和Wnt信号传导，促进肾纤维化。
RAAS激活
临床研究已经证明了ACE抑制剂和ARBs对易患血管并发症的糖尿病患者肾功能具有肾脏保护作用。在糖尿病肾病进展过程中，升高的血管紧张素II活性诱导系膜细胞和肾小管上皮细胞肥大。血管紧张素II还通过促进局部介质的表达，包括通过TGF-β信号传导刺激细胞外基质蛋白合成，从而促进肾脏损伤。血管紧张素II的效应之一是通过血管紧张素II受体破坏胰岛素对血管和骨骼肌的作用，从而减少这些组织的葡萄糖摄取。多项研究表明，在糖尿病中，肾小管上皮细胞增加单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，这一过程受RAAS调控。MCP-1促进巨噬细胞浸润，驱动肾纤维化，并间接增强细胞外基质沉积。RAAS过度激活通过增加血管收缩、肾脏钠潴留和醛固酮分泌导致代谢紊乱，通过下调血管平滑肌细胞中的胰岛素受体底物-1（IRS-1）损害胰岛素信号传导。局部醛固酮进一步加剧血管损伤和血糖失调，特别是在代谢综合征或糖尿病前期患者中。ACE抑制剂的一个关键作用是降低肾小球毛细血管压力，这与全身性血压降低无关。
多元醇途径
多元醇途径，或称山梨醇途径，是葡萄糖被转化为果糖的代谢途径。在糖尿病患者中，其他途径被激活以代谢葡萄糖。了解这些途径有助于我们理解糖尿病终末期并发症的各种机制。
山梨醇途径始于葡萄糖在醛糖还原酶催化下还原为山梨醇，消耗NADPH的氢离子。山梨醇在山梨醇脱氢酶催化下转化为果糖，释放出NADH作为副产物。山梨醇途径不仅促进葡萄糖代谢，还通过利用NADPH和NAD+作为辅因子来维持细胞氧化还原平衡。关于糖尿病并发症的发展主要有两种理论：渗透压假说和代谢通量假说，两者常同时起作用。渗透压假说认为，山梨醇的积聚（对细胞膜不通透）会导致缺乏山梨醇脱氢酶的细胞（如视网膜、肾脏和雪旺氏细胞）渗透压增加，从而导致晶状体白内障形成，并导致肾脏和神经功能障碍。代谢通量假说则集中在葡萄糖通过多元醇途径的加速处理，特别是醛糖还原酶对NADPH的过度消耗。这导致NADH增加，进而导致细胞死亡，进一步加剧糖尿病相关并发症。
炎症细胞因子
细胞因子是一类有助于维持机体免疫系统的调节蛋白。研究表明，胰岛素抵抗与促炎细胞因子（如白细胞介素6[IL-6]和肿瘤坏死因子α[TNF-α]）水平升高有关，而抗炎细胞因子（如白细胞介素-4[IL-4]和白细胞介素-10[IL-10]）水平降低。有免疫学证据表明1型糖尿病与细胞因子之间存在联系，基于促炎细胞因子破坏胰腺β细胞的能力。
晚期糖基化终末产物
糖基化是指葡萄糖非酶促附着于血浆蛋白，这在慢性高血糖中很常见。当非酶促糖基化发生时，会改变正常的蛋白质结构，破坏其与细胞受体结合的能力。糖尿病血管病变的病理机制之一是晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累，因为它们会降解细胞外基质并激活细胞内信号传导。
大血管和微血管影响
在糖尿病中，血管并发症对个体的生活质量和死亡起着重要作用。大血管和微血管疾病是由于长期暴露于慢性高血糖、高血压和血脂异常而逐渐演变的两大类并发症。所有这些因素协同导致广泛的内皮功能障碍，其特征是血管舒张机制受损、氧化应激增加以及全身性炎症。随着这些过程形成恶性循环，血管动力学受到极大破坏，最终导致疾病进展。
大血管并发症
糖尿病大血管病变主要发生在动脉粥样硬化和动脉硬化的发病机制之后。受累血管包括大、中型动脉，即冠状动脉、颈动脉、主动脉和外周动脉。当大血管受影响时，表现为冠状动脉疾病（CAD）或心血管疾病（CVD）、中风或脑血管疾病（CVD）以及外周动脉疾病（PAD）。动脉粥样硬化过程是在动脉因各种因素（吸烟、血脂异常、高血压、肥胖）导致内皮损伤后启动的。脂质随后渗入受损的内皮，激活单核细胞或巨噬细胞，导致泡沫细胞形成。加剧糖尿病动脉粥样硬化的因素似乎是ROS产生增加、促炎信号通路加速以及内皮-间质转化。这一系列变化加速了动脉粥样硬化斑块的形成，导致大血管后果。
心血管疾病在糖尿病中是导致预期寿命受损和死亡的最常见原因。与一般人群相比，即使考虑到年龄、肥胖、吸烟、高血压和既往心肌梗死等因素，糖尿病患者发生心血管事件的风险也显著增加。晚期糖基化终末产物的积累和ROS产生增加导致的氧化应激与T2DM中的CAD密切相关。NO介导的血管舒张受损和线粒体功能障碍在患有糖尿病的CAD患者中更为明显。由于对CAD的负面影响，糖尿病还会干扰标准治疗（如经皮冠状动脉介入治疗[PCI]）的疗效。当CAD患者患有糖尿病时，靶病变血运重建的必要性往往更高。此外，糖尿病增加了心肌梗死（MI）的复发率，显著增加了全因死亡率。
脑血管疾病或中风，特别是缺血性中风，在糖尿病患者中更为常见，是2型糖尿病致死的第二大原因。颅外颈动脉疾病和颅内大血管或小血管疾病参与了糖尿病中风的发病。糖尿病所导致的内皮功能障碍是中风发生的主要因素。脑血管中正常的NO生成因血管内皮生长因子（VEGF）和eNOS的表达受损而减少。这种病理生理变化导致大脑血管自我调节机制受损，在缺血性发作时增加其脆弱性。大血管阻塞进一步损害脑血管的微循环，进而影响大血管的代偿循环，进一步加剧中风的影响。此外，促炎信号传导增强和AGEs积累会破坏血脑屏障的完整性，助长大血管病变，最终恶化中风。
外周动脉疾病（PAD）是糖尿病患者中最常见和最早出现的血管表现，尤其是在2型糖尿病患者中。PAD的发生涉及由于长期炎症、内皮和血细胞异常以及止血功能改变导致的血管壁破坏。其症状表现为行走时腿部、大腿或臀部疼痛，休息后可缓解。踝臂指数（ABI）大于0.9提示PAD。在未治疗的PAD糖尿病患者中，可能导致慢性溃疡或长期的糖尿病足并发症。糖尿病足溃疡仍然是下肢截肢的主要原因之一，并与糖尿病的高死亡风险相关。
微血管并发症
与糖尿病相关的微血管并发症包括糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾病（DN）和糖尿病神经病变，所有这些都导致生活质量受损和死亡。慢性高血糖是影响微血管的主要因素。代谢紊乱，包括多元醇途径的激活、晚期糖基化终末产物积累、蛋白激酶C激活和氧化应激，在微血管并发症的病理生理学中起着重要作用。长链非编码RNA的紊乱也是一种潜在的关联。此外，高血压加剧了其发病机制，而优化控制高血压则可延缓糖尿病微血管并发症的发生和发展。
糖尿病视网膜病变包括两个阶段：非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR），其特征是视网膜微血管进行性损伤。NPDR的典型表现是棉絮斑、视网膜微动脉瘤、渗出和出血，而PDR则发生新生血管。血管内皮生长因子（VEGF）是发病机制中的主要成分，可诱导血管生成。由于慢性高血糖导致的缺血性变化、氧化应激和促炎活动破坏了视网膜细胞，导致血管壁通透性增加和毛细血管闭塞，从而导致视网膜病变。反过来，高血压通过促进VEGF表达和破坏视网膜血流动力学来加速DR的进展。
糖尿病肾病的特征是尿中出现白蛋白以及肾小球滤过率下降，最终导致终末期肾病（ESRD）。导致糖尿病肾病（DKD）的病理生理机制包括：由慢性高血糖导致的肌源性反应受损和管球反馈反应受损引起的肾小球高血压和高滤过。随着肾小球高滤过的进展，它会导致由细胞外基质产生引起的肾小球结构重塑。肿瘤生长因子-β（TGF-β）信号传导激活成纤维细胞，启动内皮-间质转化和肾小球纤维化。如上所述，由于自身调节机制受损，DN会因交感神经和RAAS活性增加而诱发高血压，反之亦然。对于发展为ESRD的DN患者，主要选择血液透析作为治疗，肾移植则是明确的治疗方法。
糖尿病神经病变是糖尿病患者中最常见的表现，主要是周围感觉神经病变，呈袜套-手套样分布。其基本致病途径包括长期高血糖伴AGEs积累和多元醇途径的激活。由于毛细血管基底膜增厚和周细胞变性导致的神经血管结构改变，导致周围神经缺血性变化。神经氧合减少以及ROS增加，引起周围神经元损伤。此外，高血压也会加剧病理过程，破坏微血管灌注，进一步恶化神经病变。
降压药物的必要性
降压药物，特别是ACE抑制剂和ARBs，在减少糖尿病肾病方面有显著帮助。尽管诊断工具和管理策略有所进步，仍有相当数量的糖尿病患者在其一生中发展为微血管和大血管并发症。相当一部分患者在初次诊断时即已发现晚期并发症。在选择降压方案时必须仔细考虑这些共病。ACE抑制剂和ARBs是糖尿病肾病患者的首选药物。它们通过抑制血管紧张素II和醛固酮对肾脏的有害影响并促进盐分排泄来发挥肾脏保护作用。根据多项随机对照试验，这些药物还通过降低前负荷和后负荷，从而减少左心室壁重构，为射血分数降低的心力衰竭患者提供死亡率获益。β受体阻滞剂是HFrEF和CAD患者的首选药物，因为它们有利于最大限度地减少心肌耗氧量，但并未为这些患者提供死亡率获益。此外，它们可能通过促进反射性血管收缩而加重外周动脉疾病，在慢性阻塞性肺疾病患者中诱发支气管痉挛，并在脆性糖尿病患者中掩盖低血糖症状。另一类降压药物——盐皮质激素受体拮抗剂，通过阻断醛固酮的作用，促进盐和水的排泄，并已证明对心力衰竭患者具有死亡率获益。应将其视为伴有心力衰竭的糖尿病患者治疗方案的一部分。
高血压常见于1型和2型糖尿病，尤其是在糖尿病肾病患者中。由于肾病进展与血压升高密切相关，了解降压药物如何影响肾功能和胰岛素敏感性具有临床意义。有效的血压控制已被证明可以减缓糖尿病肾病的进展。
临床试验已确定，抑制RAAS的药物因其能够减缓肾脏疾病进展和降低蛋白尿，应作为一线药物使用。
当前基于指南的糖尿病降压策略
针对1型和2型糖尿病的具体建议
糖尿病患者比非糖尿病患者更难实现血压控制，因此大多数患者需要使用联合治疗。所有主要降压药物类别，如ACE抑制剂、ARB、钙通道阻滞剂和利尿剂，都可用于治疗糖尿病中的高血压。应在每次常规临床就诊时由训练有素的人员测量血压。对于患有高血压和糖尿病的患者，血压目标应通过共同决策过程个体化，并应处理心血管风险、降压药物的潜在副作用以及患者偏好。对于患有糖尿病和既往高血压的孕妇，建议血压目标为110–135/85 mmHg，以降低加速性母体高血压的风险，同时最大程度减少胎儿生长受损。
在1型糖尿病中，高血压通常会增加糖尿病肾病和心血管疾病的风险。当血压超过140/90 mmHg时，需要药物治疗。推荐的目标是<130/80 mmHg（如能耐受可更低），尤其是有肾病或心血管疾病的患者。肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂，如ACE抑制剂或ARB，因其降低肾小球内压和减少蛋白尿的强效作用而被视为一线用药。RAAS抑制可减缓慢性肾病（CKD）的进展并减少心血管事件。它们在减少蛋白尿和延缓糖尿病肾病进展方面显示出益处。如果一类药物不耐受，应更换为另一类。
对于有微量白蛋白尿的血压正常患者，ACE抑制剂可能仍有益处，可减少蛋白尿。对于接受ACE抑制剂或ARB治疗的患者，应至少每年监测一次血清肌酐或估算的肾小球滤过率（eGFR）以及血清钾水平。
目前治疗2型糖尿病患者血压的方法涉及多个支柱。包括确认高血压诊断、确定10年心血管疾病风险及其组成部分，并重点在实施生活方式干预的同时进行药物治疗，以达到120–129/70–79 mmHg的血压目标。RAAS阻滞剂和二氢吡啶类CCB，无论是单独使用还是联合使用，都与减少脑血管和心血管结局有关。它们还有助于减少蛋白尿以及CKD的发生和进展，特别是在有微血管并发症的高血压糖尿病患者中。因此，在没有禁忌症的情况下，推荐RAAS阻滞剂和二氢吡啶类CCB作为2型糖尿病高血压的一线药物。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），如卡格列净、达格列净和恩格列净，已显示出显著降低舒张压和收缩压水平，并对体重和血脂谱产生有利影响。当初始药物治疗后血压仍不受控，或用于特定适应症如心力衰竭、冠状动脉疾病或快速性心律失常时，可以使用β受体阻滞剂。如果有提示难治性高血压或未控制高血压的迹象，建议筛查继发性高血压，且大多需要联合治疗。这些高血压糖尿病患者的血压控制已很明确，但其最佳控制目标仍存在争议。专业人士会遇到多种指南和声明来治疗这些患者。然而，由于视角不同，他们的血压目标存在持续差异，从而导致高血压管理的不确定性。他们不受控制的高血压会导致上述微血管和大血管并发症。
血压目标
血压控制的重要性已得到普遍认可且不容低估。不同的临床研究，如英国前瞻性糖尿病研究38（UKPDS-38）、高血压最佳治疗研究（HOT）、控制糖尿病患者心血管风险行动-血压试验（ACCORD BP）、糖尿病和血管疾病行动：培哚普利和达美康缓释片对照评估-血压分支（ADVANCE BP）、收缩压干预试验（SPRINT）、老年高血压患者血压干预策略（STEP）和老年人糖尿病血压降低（BPROAD），为许多国家和国际指南中最佳血压控制目标的形成奠定了基础。
当前来自主要随机对照试验、荟萃分析和最新实践更新（如美国糖尿病协会2025年指南）的建议，要求使用家庭或动态读数进行定期血压评估。ADA倡导对于大多数糖尿病患者以及心血管疾病高风险个体（包括患有动脉粥样硬化性心血管疾病、蛋白尿和慢性肾脏疾病的患者），治疗目标为<130/80 mmHg。这强调了对患者进行个体化处理的重要性。多个协会发布了联合声明来管理高血压，例如美国心脏病学会/美国心脏协会2017年推荐将高血压定义为SBP≥130 mmHg或DBP≥80 mmHg（之前为≥140/90 mmHg）。他们主张对于成年糖尿病患者，采取更积极的策略，治疗目标为<130 mmHg。这些指南植根于ACCORD BP试验。
2023-2024年欧洲高血压学会指南将高血压定义为诊室血压≥140/90 mmHg，并通过诊室外测量（动态血压≥130/80 mmHg，家庭监测≥135/85 mmHg）确认。他们进一步将高血压分级：1级（140–159/90–99 mmHg）、2级（160–179/100–109 mmHg）和3级（≥180/110 mmHg）。对于糖尿病患者，当SBP≥140 mmHg时开始治疗，目标是使SBP<130但不低于120。对于年龄在65-79岁的单纯收缩期高血压患者以及年龄≥80岁的成年人，阈值更为宽松，目标SBP在140-150 mmHg之间。此外，他们建议使用系统冠状动脉风险评估2（SCORE2）评估40-69岁成年人的风险，并使用系统冠状动脉风险评估-老年人（SCORE2-OP）评估70岁以上老年人的风险，以指导治疗决策。总的来说，在糖尿病中管理高血压涉及药物和生活方式干预的综合应用，以降低心血管和微血管风险。选择降压药物应考虑到具体的患者特征，如有无蛋白尿、慢性肾病、心力衰竭或冠状动脉疾病。未来的研究可能会进一步阐明个体化治疗目标以及新型药物类别在优化结局中的作用。
