综述：通过表观遗传调控来克服胰腺癌中的免疫抑制

《Clinical Epigenetics》：Epigenetic modulation to overcome immune suppression in pancreatic cancer

胰腺导管腺癌（PDAC）因高纤维化免疫抑制性肿瘤微环境（TME）导致治疗困难，表观遗传失调通过调控肿瘤-免疫互作、基质重塑和免疫逃逸起关键作用。本文综述表观遗传异常如何抑制抗原呈递并维持免疫抑制细胞群（如Treg、MDSC、TAM），并探讨DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶等靶向疗法联合免疫检查点阻断或靶向治疗可重塑TME、促进细胞毒性T细胞浸润。同时总结PDAC及实体瘤相关临床转化进展与挑战，包括药物递送障碍、毒副作用及生理相关模型缺乏等。

　　

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的恶性肿瘤之一，这主要是由于其高度纤维化和免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），这种环境限制了药物的输送和免疫细胞的浸润。表观遗传学的失调在塑造这些障碍中起着关键作用，它通过调控控制肿瘤-免疫相互作用、基质重塑和免疫逃逸的转录程序来实现。

本综述综合了目前关于异常表观遗传机制对PDAC进展和免疫抵抗作用的认知。我们阐述了表观遗传改变如何抑制抗原呈递，维持免疫抑制性细胞群体（如调节性T细胞、髓系来源的抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞），并在癌细胞和基质成分中上调免疫检查点分子。新兴证据表明，针对DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白甲基转移酶或溴结构域蛋白的表观遗传疗法可以恢复肿瘤的免疫原性，重新编程癌相关成纤维细胞，并促进细胞毒性T细胞的浸润。此外，将表观遗传调节剂与免疫检查点阻断或靶向疗法结合使用，已经显示出重塑PDAC TME的能力，并将免疫学上“冷”的肿瘤转化为更易响应的肿瘤。因此，我们还总结了在PDAC和实体瘤中进行的关键已完成和正在进行的临床试验，强调了支持将表观遗传-免疫疗法组合转化为临床实践的结果和生物标志物发现。最后，我们讨论了阻碍进展的持续挑战，包括药物难以穿透致密纤维化的基质、表观遗传药物的脱靶效应和毒性、肿瘤缺氧、适应性抵抗以及生理相关免疫肿瘤学模型的稀缺。

临床前和早期临床研究的结果表明，表观遗传重编程通过重新激活抗原呈递、破坏免疫抑制性细胞网络和增强抗肿瘤免疫，为克服PDAC的免疫抵抗提供了有希望的途径。然而，要实现这一潜力，需要合理设计的联合治疗方案、用于患者分层的预测性生物标志物，以及对细胞类型特异性和情境依赖性表观遗传调控的更深入理解。只有通过这些进展，才能最终将表观遗传调节与免疫疗法和靶向基质的方法相结合，重新定义PDAC患者的治疗策略。