NT-0527对NLRP3的靶向抑制作用在CAPS小鼠模型中具有治疗优势

《Journal of Neuroinflammation》：CNS-targeted NLRP3 Inhibition by NT-0527 confers therapeutic advantage in a CAPS mouse model

NLRP3炎症小体在自发性炎症疾病中的作用及血脑屏障穿透型抑制剂效果研究。使用hD305N突变小鼠模型比较NT-0527（血脑屏障穿透型）和CP-456,773（非穿透型）对周围和中枢炎症的抑制效果，发现NT-0527能显著降低脑内IL-1β水平并减轻中枢炎症，而CP-456,773仅对周围炎症有效，证实药物穿透性对中枢治疗效果的关键作用。

　　

摘要

背景

含有NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白3（NLRP3）炎症小体是先天免疫反应的关键介质，其功能在于促进炎症细胞因子白细胞介素（IL）-1β和IL-18的产生以及引发细胞焦亡；NLRP3的异常激活会导致多种炎症性疾病。NLRP3基因的功能获得（GoF）突变是导致冷冻蛋白相关周期性综合征（CAPS）的原因，这是一种罕见的自身炎症性疾病，其特征是全身性和中枢神经系统（CNS）都受到影响。hD305N突变体CAPS小鼠模型能够再现这些人类疾病的表现，包括自发的周围组织和CNS症状，因此成为评估NLRP3抑制剂疗效的强大工具。在这里，我们使用该模型来比较能够穿透血脑屏障的NT-0527抑制剂和无法穿透血脑屏障的CP-456,773抑制剂，在周围组织和CNS中的作用，以及探讨NLRP3抑制剂进入局部组织环境是否能够增强CNS的抗炎效果。

结果

这两种抑制剂在体外具有相似的药理特性，并且在hD305N小鼠急性LPS刺激后有效抑制了NLRP3的活性。此外，在治疗应用中，这两种抑制剂均减少了由hD305N GoF NLRP3突变体过度活跃引起的IL-1β分泌相关的周围炎症生物标志物。在周围组织中的药理效应表现为成熟IL-1β水平的降低。相比之下，NT-0527能够减轻CNS炎症，这通过一系列炎症基因表达的正常化以及hD305N CAPS小鼠大脑中髓系细胞的减少得到证实；而CP-456,773则没有这种效果。与这种差异性效应一致，NT-0527治疗降低了hD305N小鼠脑组织中成熟IL-1β的水平，表明其作用于CNS靶点，而CP-456,773则没有这种效果。值得注意的是，CP-456,773还减少了位于血脑屏障和脑脊液屏障之外的硬脑膜中的炎症细胞积聚。

结论

这些发现强调了局部产生的IL-1β在驱动小鼠CAPS模型中CNS疾病表现中的重要性，并表明能够穿透血脑屏障的NLRP3抑制剂在缓解CNS炎症方面具有明显的治疗优势。