PGM1缺乏与患者来源的iPSC心肌细胞中的肌节和线粒体功能障碍有关

《Journal of Translational Medicine》：PGM1 deficiency is linked to sarcomeric and mitochondrial dysfunction in patient-derived iPSC-cardiomyocytes

先天性糖苷化缺陷病（PGM1-CDG）心肌病机制研究显示，PGM1通过调控Z盘蛋白LDB3维持心肌细胞Z盘完整性与线粒体代谢耦合，其缺失导致线粒体能量衰竭和收缩功能障碍，通过代谢组学与药物重定位发现潜在治疗靶点。

　　

摘要

背景

PGM1先天性糖基化障碍（PGM1-CDG）常与心肌病相关。尽管半乳糖疗法可以纠正糖基化缺陷，但心脏功能障碍通常仍然存在，这表明存在与糖基化无关的机制。最近的研究发现，PGM1缺陷的人类和小鼠心脏存在线粒体异常，同时PGM1与Z盘蛋白LDB3（ZASP/Cypher）之间存在关联，这些发现表明PGM1在心肌细胞的结构和能量稳态中起着关键作用。我们假设PGM1相关的心肌病是由于PGM1-LDB3相互作用丧失导致的Z盘-线粒体耦合紊乱引起的，进而引发线粒体能量衰竭和收缩功能受损。

方法

从PGM1缺陷患者的成纤维细胞中诱导产生了多能干细胞衍生的心肌细胞（iCMs）。通过多电极阵列（MEA）记录、非靶向（糖基化）蛋白质组学分析和通路分析来评估功能和分子变化。关键发现通过示踪代谢组学和线粒体呼吸测定进行了验证。

结果

PGM1缺陷的iCMs表现出跳动频率降低、收缩力减弱以及收缩动力学延长。蛋白质组学分析显示Z盘成分（包括LDB3）减少。AlphaFold3结构建模预测PGM1与LDB3之间存在直接相互作用，证实了PGM1对Z盘完整性的重要性，这一结论在体外实验中也得到了验证。此外，线粒体蛋白严重减少，这促使我们进一步研究线粒体功能。功能验证结果显示代谢途径发生显著重排、能量耗竭以及线粒体呼吸严重受损。最后，通过计算机模拟药物再利用发现了可能针对PGM1缺陷心肌病的治疗方案。

结论

我们的数据表明PGM1是心肌细胞功能的关键调节因子，它将肌节Z盘的完整性与线粒体代谢联系起来。这些机制见解为开发针对PGM1-CDG及其他涉及Z盘功能障碍的心肌病的靶向疗法奠定了基础。

图形摘要