追思胰岛素分泌机制先驱：Stephen Ashcroft教授对β细胞葡萄糖传感与KATP通道研究的里程碑贡献

《Diabetologia》：Stephen Ashcroft, 27 January 1942–28 November 2025

本文回顾了糖尿病研究先驱Stephen Ashcroft（1942-2025）的学术生涯与关键科学贡献。Ashcroft通过一系列经典实验，确立了葡萄糖代谢对胰岛素分泌的核心调控作用，首次揭示了β细胞中KATP通道在葡萄糖刺激下的关闭机制，并阐明了磺酰脲类药物的作用靶点。其工作不仅奠定了现代糖尿病病理生理学的理论基础，也为2型糖尿病相关基因（如KCNJ11-E23K变异）的发现提供了关键依据。

　　

在糖尿病研究领域，一个核心谜题长期困扰着科学家：血液中的葡萄糖浓度升高时，胰腺中微小的β细胞是如何感知这一变化，并精确释放胰岛素来调节血糖的？上世纪中叶，学界对此主要存在两种假说：一方认为葡萄糖像钥匙插进锁孔一样，通过结合细胞表面的特定“受体”直接触发信号；另一方则主张，葡萄糖必须进入细胞内部，经过一系列复杂的代谢转化，产生某些“代谢信号物质”，才能启动胰岛素分泌程序。这两条路径哪一条才是真相，不仅关乎基础理论的突破，更直接影响糖尿病药物研发的方向。

为此，已故科学家Stephen Ashcroft及其合作者展开了一场持续数十年的科学探索。他们的研究工作首先在分离的胰岛组织中展开，通过精巧的实验设计排除了“受体假说”的可能性，确凿证明了葡萄糖必须被β细胞代谢才能刺激胰岛素释放——即“底物位点假说”是正确的。这一发现为此后的研究奠定了基石：代谢过程才是葡萄糖传感的核心。紧接着，一个更具体的问题浮现出来：葡萄糖代谢产生的信号究竟通过何种分子机制，最终导致胰岛素分泌？

1983年，Ashcroft与Frances Ashcroft（两人同姓但无亲属关系）及Donna Harrison的偶然合作带来了关键突破。他们发现，葡萄糖会关闭β细胞质膜上一种特定的钾离子通道，从而引起细胞膜电位的去极化，触发动作电位和钙离子内流，最终驱动胰岛素囊泡的释放（即胞吐作用）。这一效应可被糖代谢抑制剂甘露庚酮糖逆转，进一步证实了代谢过程与通道关闭之间的因果关系。这一被葡萄糖敏感的钾通道后来被其他研究者证实受ATP直接抑制，因而得名K_ATP通道。

研究进一步揭示，临床上常用的降糖药磺酰脲类，正是通过结合并抑制K_ATP通道来模拟葡萄糖的作用，促进胰岛素分泌。Ashcroft团队随后对K_ATP通道的调控机制进行了深化研究，阐明了核苷酸（如ADP）对其活性的调节作用，并定位了磺酰脲类药物的结合位点。在遗传学层面，他们鉴定了通道两个亚基KCNJ11和ABCC8的基因启动子，并与Anna Gloyn、Robert Turner合作，证明了KCNJ11基因的E23K变异与2型糖尿病的发病风险相关，将通道功能与疾病遗传易感性直接联系起来。

主要技术方法

本研究回顾性总结了Ashcroft教授生涯的关键工作，其所依据的核心实验技术包括：使用分离的胰岛组织进行体外功能研究，以探讨葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制；应用膜片钳等技术研究β细胞的电生理特性及离子通道（如K_ATP通道）活性；以及利用分子生物学和遗传学方法（如基因启动子分析、遗传关联研究）来解析通道的基因调控与疾病相关性。

研究结果

1. 1.
   确立葡萄糖代谢的核心地位：通过使用分离的胰岛及代谢抑制剂实验，确证葡萄糖必须经过细胞内代谢才能刺激胰岛素分泌和胰岛素基因表达，为“底物位点假说”提供了决定性证据。
2. 2.
   发现K_ATP通道的葡萄糖调控机制：首次揭示葡萄糖通过其代谢过程，关闭β细胞质膜上的特异性钾通道（即后来的K_ATP通道），引发细胞去极化、电活动和钙内流，从而启动胰岛素释放。
3. 3.
   阐明磺酰脲类药物作用靶点：证实磺酰脲类降糖药通过直接抑制K_ATP通道来刺激胰岛素分泌，明确了其药理作用机制。
4. 4.
   揭示K_ATP通道的复杂调节：研究了核苷酸（如ATP、ADP）对K_ATP通道活性的精细调控，并鉴定了磺酰脲类药物的结合位点。
5. 5.
   连接通道遗传学与疾病：鉴定了KCNJ11和ABCC8亚基的基因启动子，并发现KCNJ11基因的E23K变异是2型糖尿病的遗传风险因素之一。

研究结论与意义

Stephen Ashcroft教授的研究系统性地阐明了胰腺β细胞感知葡萄糖并分泌胰岛素的核心分子通路：葡萄糖进入细胞代谢→代谢改变ATP/ADP水平→调控K_ATP通道开关状态→控制膜电位与钙信号→精确调节胰岛素释放。这项工作从根本上重塑了人们对胰岛素分泌生理学和糖尿病病理生理学的理解，将复杂的生理现象还原为清晰的分子事件链条。其科学意义深远：首先，它统一并完善了葡萄糖刺激胰岛素分泌的“代谢偶联”理论框架；其次，它明确了K_ATP通道作为葡萄糖传感和磺酰脲类药物作用的关键枢纽靶点，为糖尿病药物研发提供了坚实的理论依据和新的方向；最后，通过将通道功能与特定基因变异（KCNJ11-E23K）关联，架起了基础医学与临床遗传学之间的桥梁，帮助解释了2型糖尿病部分遗传易感性的分子基础。这些里程碑式的发现，至今仍是糖尿病研究与教学中的核心内容，持续启发着新的科学探索。