《Hormones & Cancer》：Multi-omics analysis reveals that CAPG positive macrophages are key immunosuppressive drivers and prognostic determinants in the ferroptosis landscape of hepatocellular carcinoma
编辑推荐：
【编辑推荐】本研究聚焦肝细胞癌(HCC)铁死亡-免疫网络异质性，通过整合多组学与空间转录组技术，揭示了巨噬细胞是该网络中最活跃的免疫细胞。研究者识别了以CAPG阳性为特征的巨噬细胞亚群(CAPG+ Mac)，它们通过抑制铁死亡、增强谷胱甘肽代谢和上调免疫检查点，与T细胞相互作用并驱动免疫抑制微环境，为HCC预后分层与免疫治疗提供了新靶点。
肝细胞癌是全球范围内最常见的原发性肝癌，其治疗困境不仅在于肿瘤本身的异质性，更源于其对免疫攻击的“耐受”特性。尽管以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法为部分患者带来了希望，但总体应答率仍不尽如人意。科学家们不禁追问：究竟是肿瘤微环境（TME）中的哪个环节，又是通过何种机制，在默默“浇灭”免疫系统的攻击之火？近年来，一种铁依赖性的细胞死亡方式——铁死亡（ferroptosis）——被发现在肿瘤发生和免疫调节中扮演着复杂而关键的角色。它像一把双刃剑，既能杀伤肿瘤细胞，其代谢产物和信号通路也可能被肿瘤微环境中的“帮凶”所利用，反过来抑制免疫。那么，在肝细胞癌这个复杂的“战场”上，铁死亡与免疫之间究竟编织了一张怎样的大网？这张网的核心枢纽又在哪里？这正是本篇发表在《Hormones》杂志上的研究试图解答的核心谜题。
为了系统描绘肝细胞癌中铁死亡与免疫相互作用的全景图并找到关键调控节点，研究者团队运用了一系列前沿的生物信息学与实验技术。首先，他们利用癌症基因组图谱（TCGA）的肝细胞癌数据，筛选出与铁死亡相关的预后基因。接着，通过加权基因共表达网络分析（WGCNA），将这些基因与免疫特征进行整合，最终定义了55个铁死亡-免疫微环境相关基因（FIMRGs）。为了在细胞层面精确定位，研究者采用了单细胞转录组测序技术，揭示了不同免疫细胞中铁死亡-免疫活性的差异。更进一步，他们运用空间转录组学这一前沿技术，直观展示了具有高铁死亡信号特征的巨噬细胞（FehighMac）在肿瘤组织中的空间分布。最后，基于核心发现，研究者构建并验证了一个基于关键巨噬细胞亚群特征基因的预后风险模型。
单细胞与空间分析揭示巨噬细胞是铁死亡-免疫网络的核心参与者
通过单细胞转录组分析，研究发现，在各类肿瘤浸润免疫细胞中，巨噬细胞表现出最高的铁死亡-免疫活性评分，提示它们可能是连接铁死亡与免疫调节的关键桥梁。空间转录组数据进一步提供了直观证据：这些具有高铁死亡信号特征的巨噬细胞（FehighMac）并非均匀分布，而是优先浸润到肿瘤细胞聚集的癌巢区域，占据了与肿瘤细胞近距离相互作用的战略位置。
FehighMac通过特定配体-受体轴与T细胞相互作用并促进其耗竭
基于配体-受体互作分析，研究发现这些FehighMac与T细胞之间存在着活跃的通信。它们通过诸如ICAM1–ITGAX/ITGB2、TNF–TNFR以及LGALS9–CD45等多个信号轴与T细胞相互作用。这些相互作用很可能促进了T细胞的功能耗竭，从而共同塑造了一个不利于免疫攻击的抑制性微环境。
CAPG阳性巨噬细胞被鉴定为关键免疫抑制驱动亚群
在众多巨噬细胞亚群中，研究者成功鉴定出一个以表达CAPG（肌动蛋白丝相关蛋白）为特征的亚群，即CAPG阳性巨噬细胞（CAPG+ Mac）。深入分析显示，这一特定亚群很可能是上述免疫抑制现象的主要驱动者。它们的特征表现为：铁死亡信号受到抑制、谷胱甘肽（Glutathione）代谢增强、同时多种免疫检查点分子表达上调。这些特性使得CAPG+ Mac能够营造一个免疫耐受的微环境，可能同时保护自身免受铁死亡威胁，并抑制周边抗癌免疫反应。
基于CAPG+ Mac特征基因的预后模型具有稳健的预测价值
基于CAPG+ Mac的特征基因，研究者构建了一个预后风险评分模型。该模型能够有效地将肝细胞癌患者划分为高风险组和低风险组，两组患者在生存预后上存在显著差异。这一模型的预测性能在外部独立数据集上也得到了稳定验证，表明其具有良好的普适性和临床转化潜力。
该研究通过多层次、多维度的整合分析，最终得出结论：在肝细胞癌复杂的铁死亡-免疫交互网络中，CAPG阳性巨噬细胞（CAPG+ Mac）是一个核心的免疫抑制驱动亚群。它们通过调控自身的铁死亡敏感性和代谢状态，并与T细胞发生特定相互作用，主动塑造了一个免疫抑制的肿瘤微环境。这一发现不仅深化了对肝细胞癌免疫逃逸机制的理解，更重要的是，它将CAPG+ Mac及其相关通路定位为潜在的新型治疗靶点。针对这一特定巨噬细胞亚群的干预策略，未来或可与中国现有免疫疗法联合，旨在逆转免疫抑制状态，从而提高肝细胞癌免疫治疗的整体应答率，为改善患者预后开辟新的途径。
