综述：顺铂不耐受肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗进展：在TAR-200与Enfortumab Vedotin联合Pembrolizumab时代的新进展、挑战与未来方向

《Oncology and Therapy》：Neoadjuvant Therapy in Cisplatin-Ineligible Muscle-Invasive Bladder Cancer: Recent Progress, Challenges, and Future Directions in the Era of TAR-200 and Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab

这篇综述系统回顾了顺铂不耐受肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗的格局演变。文章指出，基于顺铂的新辅助化疗（NAC）虽是标准方案，但大量患者因肾功能不全、衰弱等原因无法耐受。目前，两大新兴无铂方案正重塑该领域：一是由III期数据支持的ADC–ICI（抗体偶联药物-免疫检查点抑制剂）联合方案——围手术期Enfortumab Vedotin联合Pembrolizumab；二是膀胱中心强化的创新策略——TAR-200（吉西他滨膀胱内缓释系统）联合PD-1（程序性死亡蛋白-1）抑制剂，其早期数据亦展现出前景。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）和尿液肿瘤DNA（utDNA）等液体活检技术有望推动个体化的反应适应性治疗策略。文章也探讨了不同治疗模式所面临的挑战与未来方向。

　　

顺铂不耐受肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗：变革的时代

对于非转移性肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，基于顺铂的新辅助化疗（NAC）后进行根治性膀胱切除术仍是标准治疗方案。然而，现实中有相当一部分患者因肾功能不全、体力状态不佳、神经病变、耳毒性或合并症而无法耐受顺铂，这一未被满足的临床需求催生了有效的无铂围手术期新方案。

近年来，随着免疫疗法和抗体偶联药物（ADC）的快速发展，该领域迎来了两个概念上截然不同的治疗范式。一是系统性的强化治疗，即围手术期应用由III期临床试验支持、已显示出生存获益的ADC–ICI（抗体偶联药物-免疫检查点抑制剂）联合方案——Enfortumab Vedotin（靶向Nectin-4的ADC）加Pembrolizumab（PD-1抑制剂）。二是膀胱中心强化策略，采用局部药物递送系统TAR-200（吉西他滨膀胱内缓释系统）联合全身性PD-1抑制剂（如Cetrelimab），其早期研究显示出有希望的病理活性，但在MIBC中仍处于研究阶段。

从顺铂化疗到免疫单药：早期的探索与局限

在新辅助免疫治疗方面，早期的单臂II期研究为顺铂不耐受患者提供了初步希望。例如，ABACUS研究评估了新辅助Atezolizumab（一种PD-L1抑制剂），报告了约三分之一的病理完全缓解（pCR）率。PURE-01研究则探讨了新辅助Pembrolizumab，同样显示出较高的pCR率，并为生物标志物（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷）的研究提供了重要见解。这些研究确立了无铂新辅助免疫治疗的生物学合理性，但它们通常规模较小、缺乏随机对照数据，且未解决与后续治疗的优化序贯问题。

系统强化：ADC与免疫疗法的强强联合

系统性强化治疗的代表是ADC–ICI联合方案。在转移性尿路上皮癌中，EV-302试验已证实Enfortumab Vedotin联合Pembrolizumab相较于传统铂类化疗能显著改善生存。这一成功迅速推动了该方案向围手术期治疗领域的拓展。

针对顺铂不耐受或拒绝顺铂的MIBC患者，III期试验KEYNOTE-905/EV-303取得了里程碑式的结果。与单纯膀胱切除术相比，围手术期Enfortumab Vedotin联合Pembrolizumab显著提高了pCR率（57.1% vs 8.6%），改善了无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），风险比分别为0.40和0.50。这一进展表明，顺铂不耐受并不意味着不能从有效的系统性强化治疗中获益。然而，这也带来了新的考量：由于该联合方案也是晚期疾病最有效的疗法之一，其在围手术期的使用可能会限制患者在疾病复发时可选择的已证实有效的治疗方案。

膀胱中心强化：局部递送与全身免疫的协同

与系统性强化不同，膀胱中心强化策略旨在将化疗药物高浓度地递送至膀胱局部，同时最大限度地减少全身暴露。SunRISe-4研究评估了新辅助TAR-200联合Cetrelimab（一种PD-1抑制剂）与单用Cetrelimab相比，在顺铂不耐受患者中的疗效。结果显示，联合治疗组的pCR率（38% vs 28%）、病理总缓解率（≤ ypT1N0）（53% vs 44%）和12个月无复发生存率（77% vs 64%）均优于单药组。值得注意的是，该研究人群包括了医学上不耐受顺铂和主动拒绝顺铂的患者，这反映了真实世界的异质性。TAR-200在2025年9月已获FDA批准用于治疗卡介苗（BCG）无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌，但其在MIBC围手术期的应用仍属研究性质。

液体活检：开启个体化治疗的大门

液体活检，特别是循环肿瘤DNA（ctDNA）和尿液肿瘤DNA（utDNA），正成为围手术期管理的重要工具。SunRISe-4研究中的生物标志物分析显示，utDNA阴性和清除与pCR相关，而ctDNA阴性则与更长的无复发生存期相关。IMvigor011试验前瞻性地验证了ctDNA的指导价值：根治术后检测到ctDNA的患者，接受ctDNA引导的辅助Atezolizumab治疗，其无病生存期（DFS）和OS均显著优于安慰剂组；而未检测到ctDNA的患者仅通过观察即可获得良好结局。这些数据支持未来基于分子反应的适应性治疗策略——即根据ctDNA/utDNA结果进行“升阶梯”或“降阶梯”治疗，从而实现治疗强度的精准个体化。

围手术期免疫治疗的连续性与挑战

辅助免疫治疗的成功，如CheckMate 274中的纳武利尤单抗和AMBASSADOR试验中的帕博利珠单抗，已经改变了术后管理格局。然而，这也带来了新的问题：对于已经在新辅助阶段接受过PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗或Cetrelimab）或ADC–ICI联合方案的患者，后续辅助免疫治疗的额外获益尚不明确，需要个体化权衡。

当前领域面临多重挑战。首先，“顺铂不耐受”的定义本身具有异质性和情境依赖性，包含了从客观医学禁忌到患者主观拒绝的多种情况，这给临床试验的解读和临床实践带来困难。其次，不同研究间疗效终点的比较存在方法学挑战，病理完全缓解（pCR）虽然是直观的替代终点，但易受患者选择、病理评估等因素影响。第三，如何在前期强化治疗与保留后续复发时治疗选择之间取得平衡，是一个关键的战略考量。此外，新方案的实际应用还涉及手术时机、毒性管理、设备操作及医疗资源的可及性等问题。

未来方向：构建风险适应性的治疗框架

展望未来，治疗决策需要向风险适应性框架转变。结合患者生理储备和系统性复发风险（可通过ctDNA评估）来指导治疗选择是重要方向。例如，对于系统性风险高、身体条件尚可的患者，可考虑ADC–ICI强化治疗；而对于风险较低或身体虚弱的患者，可能更适合膀胱中心策略。肿瘤的分子亚型、靶点表达（如Nectin-4、HER2）以及宿主因素（如肠道微生物组、伴随用药）也可能影响治疗反应，有待进一步研究。

膀胱保留策略也是一个活跃的研究领域。传统的放化疗联合（三联疗法）是部分患者的有效选择。目前正在探索将免疫检查点抑制剂或TAR-200等新型局部平台整合到膀胱保留方案中，并利用ctDNA/utDNA进行分子反应评估，以筛选适合保留膀胱的患者。

为了匹配快速的创新步伐，未来的临床试验设计至关重要。对于顺铂耐受的患者，KEYNOTE-B15/EV-304试验正在比较围手术期Enfortumab Vedotin联合Pembrolizumab与基于顺铂的新辅助化疗。对于顺铂不耐受的患者，仍缺乏头对头的比较研究。未来的试验需要纳入患者报告结局和长期生活质量评估，以确保生存获益能转化为有意义的生存获益。同时，随着有效治疗手段被提前到围手术期使用，如何为治疗后复发的患者安排最佳的治疗序贯，是需要前瞻性随访和真实世界证据回答的关键问题。

结论

总而言之，顺铂不耐受MIBC的围手术期管理正在经历快速演变。III期数据已为系统性的ADC–ICI联合方案（Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab）提供了高级别证据支持。与此同时，以膀胱为中心的TAR-200联合PD-1抑制策略也显示出潜力，但仍需更长期的随访和对比试验来明确其地位。液体活检技术为实现个体化的反应适应性治疗铺平了道路。未来的关键在于统一试验人群定义、前瞻性验证生物标志物的指导价值、明确复发后的治疗序贯，并将肿瘤与宿主因素整合到实用的决策工具中。在这些数据成熟之前，本文提出的框架应被视为概念性的探索，而非常规临床实践的确定性指南。