《Scientific Reports》：Intracranial LPS injection induces cerebral palsy-like motor and behavioral deficits in immunodeficient mice
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人类细胞疗法治疗脑瘫（CP）的临床转化因缺乏免疫相容的临床前模型而受限。为解决此问题，研究人员在新生免疫缺陷小鼠中通过颅内注射脂多糖（LPS）建立了脑瘫样模型。结果显示，与假手术组相比，LPS注射小鼠存活率降低、体重减轻，并表现出显著的以肢体为主的运动缺陷及步态时空参数异常。该模型为研究CP病理生理学和评估人类细胞疗法提供了一个经过验证的免疫相容平台。
脑瘫，一种影响儿童运动和姿势发育的神经系统疾病，给全球数百万家庭带来了沉重的负担。尽管科学家们一直在努力寻找有效的治疗方法，但通往临床的道路却障碍重重。其中，一个关键的“拦路虎”便是缺乏合适的“试炼场”——能够准确模拟人类疾病、同时又兼容人类细胞移植的动物模型。传统的脑瘫模型多使用免疫系统正常的小鼠，当引入人类细胞进行治疗测试时，小鼠自身的免疫系统会将其视为“入侵者”而发起攻击，这极大地干扰了对疗法真实效果的判断。因此，构建一个“免疫相容”的临床前模型，成为了推动干细胞、外泌体等人类来源细胞疗法从实验室走向病床的迫切需求。
为了破解这一难题，一支研究团队将目光投向了免疫缺陷小鼠。他们的思路很巧妙：既然模型需要兼容人类细胞，那么本身就缺乏有效免疫系统的小鼠岂不是天然的“宿主”？在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，科学家们提出并验证了一个新策略：通过对新生免疫缺陷小鼠进行颅内脂多糖注射，来诱导产生脑瘫样的神经损伤和运动行为缺陷，从而建立一个专为人类细胞疗法测试量身定制的临床前模型。
研究人员开展此项研究主要运用了几个关键技术方法：首先，他们使用新生免疫缺陷小鼠作为实验对象，以构建免疫相容的基础。其次，通过精确的颅内注射技术，将脂多糖（LPS，一种细菌细胞壁成分，可强烈激活炎症反应）直接递送至小鼠大脑，以此模拟感染或炎症引发的脑损伤。然后，他们对小鼠进行了长期的生存与体重监测。最为核心的是，研究团队采用了系统性的行为学测试，特别是利用数字化步态分析系统，对小鼠的运动协调性、平衡能力以及步态的时空参数（如各阶段时长、步频、步宽等）进行了客观、定量的评估。
研究结果
LPS注射导致生存率降低和生长迟缓
与接受假手术的对照组小鼠相比，接受颅内LPS注射的新生免疫缺陷小鼠在生长过程中表现出更低的存活率（83.3% vs. 100%）和显著的体重减轻（在特定时间点体重为23.15 ± 2.07 g vs. 25.53 ± 0.99 g, P< 0.01），这表明LPS诱导的脑损伤对小鼠的整体发育和生存产生了负面影响。
LPS注射诱发显著的脑瘫样运动缺陷
行为学测试揭示，LPS注射小鼠表现出多方面的运动功能障碍，包括自发性活动减少（运动低下）、行走时肢体运动不协调（运动不对称）以及在平衡木测试中表现出的平衡能力受损。这些行为特征与临床脑瘫患者常见的运动异常相似。
步态分析揭示后肢主导的时空参数异常
深入的数字化步态分析提供了更精确的缺陷图谱。研究发现，异常主要集中在后肢：LPS小鼠后肢的站立期、推进期和摆动期持续时间显著延长；步频降低；两后肢之间的站立宽度变窄。有趣的是，前后爪在行走时的角度变化模式也出现了分离。这些异常共同描绘出一幅以后肢功能障碍为主的、复杂的脑瘫样步态图谱。
讨论与结论
综上所述，这项研究成功地在新生免疫缺陷小鼠中，通过颅内注射LPS建立了一个稳定的脑瘫样模型。该模型不仅再现了脑瘫的核心运动症状，如运动协调障碍、平衡能力差和活动减少，更重要的是，它通过精细的步态分析，明确了以后肢为主导的、具有特定时空参数特征的异常步态模式。
此项研究的意义重大。首先，它直接回应了领域内对免疫相容临床前模型的迫切需求。这个模型就像一个“免疫特权”的测试平台，使得研究人员能够在此评估人类干细胞或其它细胞产品对脑损伤的修复作用，而无需担心移植排斥反应的干扰，从而获得更真实、可靠的疗效数据。其次，该模型诱导出的、以后肢异常为特征的明确表型，为定量评估治疗干预效果提供了客观、可测量的指标。最后，这项工作也为研究炎症早期感染如何导致特定运动通路损伤，进而引发脑瘫的病理生理机制提供了新的工具。因此，这个模型有望成为连接基础研究发现与临床应用转化的一座关键桥梁，加速针对脑瘫的安全有效疗法的开发进程。
