《Nature Communications》：Mast-cell derived nerve growth factor drives ILC2 pro-tumoral functions in bladder cancer
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本文聚焦于肿瘤免疫微环境中2型固有淋巴样细胞（ILC2s）促肿瘤功能的驱动机制这一前沿问题。研究人员系统探究了膀胱癌中ILC2s被上游信号活化的分子与细胞通路，最终揭示了肥大细胞来源的神经生长因子（NGF）通过其受体TrkA激活ILC2s、诱导Treg、进而促进肿瘤生长的全新轴心。该研究不仅阐明了ICB耐药的一种潜在机制，更提供了靶向TrkA+ILC2s以改善生存、克服耐药的治疗新思路，具有重要的临床转化意义。
肿瘤免疫微环境是一个复杂的生态系统，其中不同的免疫细胞扮演着或抗肿瘤或促肿瘤的角色，它们之间的交互决定了免疫治疗的成败。其中，2型固有淋巴样细胞（ILC2s）作为一种重要的先天性淋巴细胞，在组织稳态和炎症中发挥关键调控作用。在癌症背景下，研究发现ILC2s能够展现出促肿瘤的功能，例如通过增加髓系来源抑制性细胞（MDSC）与T细胞的比例来抑制抗肿瘤免疫。然而，一个核心问题悬而未决：究竟是什么在驱动ILC2s发挥这些“助纣为虐”的功能？上游的激活信号与细胞源头依然模糊不清。解答这一问题，对于理解肿瘤免疫逃逸机制、寻找新的治疗靶点至关重要，尤其是在许多患者对现有免疫检查点阻断（ICB）疗法产生耐药的现实困境下。
为此，一支研究团队深入探究了膀胱癌中的这一科学谜题。他们的研究成果最终发现，神经生长因子（NGF）是驱动ILC2s发挥促肿瘤功能的关键因子，揭示了从肥大细胞到ILC2s，再到调节性T细胞（Tregs）的完整促肿瘤通路，为克服ICB耐药提供了全新的潜在策略。该论文已发表在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志上。
为开展这项研究，作者们综合运用了多种关键技术方法。他们利用流式细胞术分析了来自膀胱癌患者的肿瘤浸润免疫细胞，确认了ILC2s的存在及其受体表达谱。通过体外细胞共培养、细胞因子检测等技术，验证了NGF对ILC2s的活化功能。研究构建了原位膀胱癌小鼠模型进行体内功能验证，并使用选择性TrkA抑制剂进行药理学干预。此外，还结合了临床队列数据分析，将患者肿瘤中的NGF水平、ILC2丰度与生存预后进行关联分析，以评估该通路的临床意义。关键的样本来源包括人类膀胱癌组织样本以及雌性小鼠原位肿瘤模型。
研究结果部分的主要发现如下：
ILC2s在膀胱癌中表达功能性NGF受体TrkA。 研究人员首先在人类膀胱癌样本和小鼠肿瘤模型中鉴定出肿瘤浸润的ILC2s。他们发现这些ILC2s高水平表达NGF的高亲和力受体TrkA，并且在体外能够对NGF刺激产生反应，分泌典型的2型细胞因子（如IL-5和IL-13），这直接证明了ILC2s是NGF的一个直接作用靶点。
肿瘤微环境中的肥大细胞是NGF的主要来源并激活ILC2s。 接下来，研究团队探寻了肿瘤内NGF的来源。结果显示，在膀胱癌肿瘤微环境中，肥大细胞显著积累，并且它们是NGF的主要生产者。通过共培养实验，他们证实了肥大细胞来源的NGF能够有效激活ILC2s。这一发现建立了“肥大细胞- NGF - ILC2”的细胞间通讯轴。
NGF活化的ILC2s通过诱导Tregs促进肿瘤生长。 那么，被激活的ILC2s如何具体地促进肿瘤进展呢？研究发现，NGF刺激后的ILC2s能够驱动初始CD4+T细胞向具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）分化。在小鼠原位膀胱癌模型中，清除ILC2s或阻断其功能可以抑制肿瘤生长，并且这种抑制作用依赖于Tregs的减少。这清晰地阐明了一条从NGF信号到免疫抑制微环境形成的通路：NGF → TrkA+ILC2s → Tregs → 肿瘤免疫逃逸 → 肿瘤生长。
NGF-ILC2轴与患者不良预后相关且靶向该轴可改善治疗。 临床相关性分析显示，在富含ILC2s的膀胱癌肿瘤中，高水平的NGF与患者的总生存期缩短显著相关，凸显了该通路的临床重要性。在治疗层面，研究者在荷瘤小鼠模型中进行了验证。体内给予一种选择性的TrkA抑制剂，不仅能够单独抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期，更重要的是，它能与抗PD-1免疫检查点阻断疗法产生协同作用，使原本对ICB不敏感的肿瘤变得敏感。
归纳研究结论与讨论， 本研究系统性地揭示了一条此前未知的、驱动肿瘤免疫抑制微环境形成的关键轴心：肿瘤相关肥大细胞通过分泌神经生长因子（NGF），激活表达TrkA受体的2型固有淋巴样细胞（ILC2s），进而诱导调节性T细胞（Tregs）扩增，最终促进膀胱癌的生长。这项工作的重要意义在于多方面：首先，在基础研究层面，它明确回答了关于ILC2s在肿瘤中上游激活信号的关键问题，将NGF这一经典神经营养因子置于肿瘤免疫调控的新语境中。其次，在转化医学层面，该研究为膀胱癌，尤其是富含ILC2s或对现有免疫检查点阻断疗法耐药的亚型，提供了一个极具潜力的治疗新靶点——TrkA。研究数据表明，靶向TrkA不仅可以单药起效，更能重塑肿瘤微环境，使之对PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法重新敏感，这为设计联合治疗方案以克服临床耐药难题提供了坚实的理论依据和临床前证据。最后，NGF水平与患者预后的负相关性，提示该分子可能作为预测生物标志物，用于识别可能从抗TrkA治疗中获益的患者群体。总之，这项研究深化了对肿瘤免疫复杂性的理解，并开辟了一条通过靶向NGF-TrkA信号轴来改善癌症免疫治疗疗效的新途径。
