《International Journal of Pharmaceutics》：Advances in vesicular nanocarrier-mediated therapies for hypertrophic scars: mechanistic insights, preclinical evidence and clinical perspectives
编辑推荐：
囊泡纳米载体通过靶向递送抗纤维化药物改善增生性瘢痕治疗效果，综述了其穿透致密瘢痕组织的机制、不同载体系统（脂体/转移体/伦理体等）特性及临床转化挑战，强调需解决规模化生产与监管标准问题。
马赫迪·阿卜迪（Mahdieh Abdi）| 马尔詹·戈尔巴尼（Marjan Ghorbani）| 法里德·莫斯塔法埃（Farid Mostafaei）| 穆罕默德·萨尔弗拉兹（Muhammad Sarfraz）| 哈迪·瓦利扎德（Hadi Valizadeh）| 穆罕默德雷扎·兰杰凯什（Mohammadreza Ranjkesh）| 帕尔文·扎克里-米拉尼（Parvin Zakeri-Milani）
伊朗塔布里兹医科大学药学院药理学系
摘要
增生性疤痕（HSs）仍然是一个重大的临床挑战，因为预防难度大，现有的治疗方法往往效果有限。已形成的疤痕组织具有密集的纤维结构，再加上局部注射和激光疗法的侵入性、患者接受度低以及高昂的成本，进一步限制了治疗的效果。近年来，囊泡纳米载体作为增强皮肤药物渗透性和调节病理疤痕形成相关关键分子途径的先进系统，受到了越来越多的关注。本文总结了正常伤口愈合与增生性疤痕形成之间的生物学差异，重点探讨了导致过度纤维化的细胞和分子信号通路。特别关注某些囊泡纳米载体如何通过细胞内和细胞间途径穿透缺乏皮肤附属结构的疤痕组织，而其他载体则由于其理化特性需要与物理递送方法结合使用。文章讨论了主要的囊泡系统（包括脂质体、转运体、乙酸酯体、尼奥斯体和外泌体），包括它们的组成、皮肤渗透机制以及支持其在增生性疤痕预防和治疗中潜力的临床前证据。同时强调了早期临床研究，以评估其转化前景。此外，还讨论了与制造、质量控制和临床应用相关的监管问题。最后，本文讨论了当前面临的挑战和未来发展方向，以指导基于囊泡纳米载体的疗法的合理设计和临床转化。
引言
通常情况下，由小而浅的伤口形成的疤痕不会出现病理性增生，并且会随着时间的推移而消退。然而，对于较大、较深、被异物感染或容易反复溃疡的复杂伤口，修复过程中可能会发生过度愈合或并发症，从而导致异常疤痕形成（Zhang等人，2022年）。
增生性疤痕主要源于真皮纤维增生障碍，其特征是成纤维细胞过度增殖和异常胶原蛋白沉积，这可能是由于创伤、烧伤或手术操作引起的。增生性疤痕（HSs）呈红色、隆起且质地坚硬，常伴有瘙痒、疼痛、关节挛缩，并带来显著的功能、心理社会和美学负担。与瘢痕疙瘩不同，它们往往会随时间消退，且不会超出原始伤口边界（Engrav等人，2007年；Lee和Jang，2018年）。鉴于这些挑战，有效管理增生性疤痕仍然是一个重要问题。
目前有多种用于治疗增生性疤痕的临床方法，每种方法的作用机制和治疗效果各不相同。常见的治疗方法包括局部注射5-氟尿嘧啶（5-FU）和类固醇、硅胶凝胶或敷料、激光治疗、压力疗法、冷冻疗法、放射疗法、手术切除、微针疗法和干扰素疗法（Kang等人，2024年）。然而，这些传统方法的效果往往不稳定，且只能有限地减少疤痕。此外，许多方法存在实际缺点，如患者不适、疼痛、频繁就医以及疤痕复发风险增加（Wang等人，2025年）。因此，迫切需要更有效的策略来预防和治疗增生性疤痕。
在新兴疗法中，基于纳米技术的方法显示出有希望的临床前结果。纳米载体介导的药物递送可以提高药物的溶解度、稳定性和药代动力学，同时实现持续和靶向释放。与传统疗法相比，这些系统还有潜力减少不良反应并降低复发率（Ding等人，2023年）。
为了实现无疤痕伤口愈合，已经开发了多种先进的递送系统，这是再生医学的核心目标。这些系统包括基于聚合物和多糖的纳米结构（如纳米颗粒和纳米纤维）、基于脂质的纳米颗粒（如固体脂质纳米颗粒）、微尺度递送系统（如微针）以及无机纳米颗粒，它们可以增强药物渗透、提供可控释放，并调节关键的愈合通路（如PI3K/Akt、TGF-β和NF-κB通路）（Babu等人，2025年；Kumar等人，2025b、2025a、2025c；Yang等人，2019年）。其中，无论是合成还是生物来源的囊泡纳米载体都特别有效，因为它们能够递送生物活性分子、调节纤维化并促进无疤痕修复。
尽管已经发表了几篇关于增生性疤痕管理的综述文章，但专门针对囊泡纳米载体在增生性疤痕治疗和预防中的应用的综合性分析仍然有限（Ding等人，2023年；Kang等人，2024年；Tripathi等人，2020年）。填补这一空白对于推进囊泡纳米载体在临床前的研究和潜在的临床转化至关重要。本文正是在这种背景下撰写的。
本文重点讨论了囊泡纳米载体及其在增生性疤痕管理中的应用。简要概述了生理性伤口愈合与病理性疤痕形成之间的关键差异，随后分析了密集疤痕基质带来的药物递送挑战。特别关注了使某些囊泡纳米载体能够有效、非侵入性地穿透疤痕组织的结构和生物物理因素。然后，基于已报道的临床前和早期临床表现，对主要的囊泡系统（包括脂质体、转运体、乙酸酯体、尼奥斯体和外泌体）进行了深入讨论。最后，讨论了相关专利、监管问题和当前挑战，以及未来发展方向，以支持基于囊泡纳米载体的疗法的合理开发和临床转化。
正常伤口愈合与增生性疤痕
在成人中，伤口愈合通常会导致疤痕形成。当正常的修复机制失调时，会导致成纤维细胞持续激活、胶原蛋白过度沉积和异常血管生成，从而形成增生性疤痕（Coentro等人，2019年）。虽然肉芽组织增生对此病理过程有一定贡献，但它并非唯一原因。深入理解伤口愈合阶段、参与细胞和分子调节因子对于评估治疗策略至关重要。
将药物有效递送至增生性疤痕的关键方法
将药物递送至增生性疤痕组织需要克服比健康皮肤更强的屏障（Mony等人，2023年）。将强效药物递送至疤痕组织的主要方法包括局部注射，这种方法将药物直接注入疤痕部位，在真皮成纤维细胞附近提供高浓度，同时最小化全身暴露，目前仍是临床标准（Khalid等人，2019年）；此外，还可以通过创建微通道来帮助药物递送。
囊泡纳米载体及其在增生性疤痕中的作用机制
增生性疤痕的管理既包括在伤口愈合过程中预防异常疤痕形成，也包括治疗已经形成的疤痕（Barone等人，2021年）。伤口愈合的任何阶段的紊乱都可能影响后续阶段，最终导致长期的疤痕形成。囊泡纳米载体可以通过递送抗炎、抗纤维化或再生性物质来针对炎症和增生阶段，从而防止疤痕的持续形成。关于增生性疤痕管理的囊泡纳米载体的专利
相关专利之一是US20180221689A1，该专利描述了一种基于硅胶的疤痕敷料配方，旨在保持水分并在疤痕形成过程中调节伤口环境。在某些实施例中，这些配方可能包含脂质体或脂质体作为治疗剂的载体。虽然脂质体并非该专利的主要焦点，但其包含说明了对脂质体系统在硅胶基疤痕管理中的潜在整合。增生性疤痕管理中囊泡纳米载体的监管框架
局部应用的囊泡纳米载体（包括脂质体、转运体、乙酸酯体、尼奥斯体和外泌体）有可能将增生性疤痕的治疗方式转变为微创、家庭护理，从而可能减少频繁就医的经济和物流负担（Akombaetwa等人，2023年）。尽管有大量的临床前研究和已注册的临床试验，但只有少数基于囊泡纳米载体的局部产品上市（Abdulbaqi等人）挑战与局限性
许多有前景的合成囊泡在临床前阶段停滞的主要原因之一是生产过程中的批次间变异性和可重复性挑战。当从实验室规模扩大到工业规模时，设备尺寸的增加可能会改变影响颗粒大小、粒度分布和均匀性的关键参数。这种复杂性在半固态制剂的生产中尤为明显，因为这些制剂需要精确的混合步骤。未来展望
预计到2030年，全球纳米技术市场将达到2880亿美元，反映了人们对可扩展生产需求的增长。采用符合GMP标准的连续生产技术，尤其是与微流控系统结合使用，为解决局部纳米药物生产的规模化限制提供了有效策略。这种方法可以在不修改现有设备的情况下减少批次间的差异，并实现过程控制和规模扩展（Digkas等人，2025年；Mehta等人，结论
局部注射仍是治疗增生性疤痕的主要方法；然而，其侵入性和疼痛性质限制了患者的依从性和整体治疗效果。因此，开发能够穿透疤痕组织并将药物递送至目标细胞的非侵入性局部制剂至关重要。在合成囊泡纳米载体中，乙酸酯体和转运体因其能够穿透致密坚硬的疤痕组织而受到特别关注。未引用的参考文献
Ulrich等人（2009年）。
CRediT作者贡献声明
马赫迪·阿卜迪（Mahdieh Abdi）：撰写——综述与编辑、初稿撰写、数据整理、概念构思。马尔詹·戈尔巴尼（Marjan Ghorbani）：撰写——综述与编辑、数据整理、概念构思。法里德·莫斯塔法埃（Farid Mostafaei）：撰写——综述与编辑、数据整理。穆罕默德·萨尔弗拉兹（Muhammad Sarfraz）：撰写——综述与编辑、方法学研究。哈迪·瓦利扎德（Hadi Valizadeh）：撰写——综述与编辑、研究。穆罕默德雷扎·兰杰凯什（Mohammadreza Ranjkesh）：撰写——综述与编辑、概念构思。帕尔文·扎克里-米拉尼（Parvin Zakeri-Milani）：撰写——综述与利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们衷心感谢塔布里兹医科大学的支持。本文基于M. Abdi在塔布里兹医科大学药学院提交的博士论文（编号66254）。
