变革的准备度：探讨基于虚拟现实的认知干预在情绪障碍和精神分裂症谱系障碍治疗中的临床、认知及神经学预测因素

《Journal of Affective Disorders》：Readiness to change: Exploring clinical, cognitive and neural predictors of treatment efficacy following virtual reality-based cognitive remediation in mood and schizophrenia spectrum disorders

心境障碍和精神分裂症谱系障碍患者接受虚拟现实认知重评疗法（VR-CRT）的疗效预测因素研究。结果显示，基线IQ-cognition discrepancy（β=0.17-0.21）和腹侧前额叶皮层（dPFC）激活（β=2.27-1.82）显著预测治疗响应，功能连接性仅在治疗结束时相关。

　　

安德烈亚斯·埃勒比·耶斯佩尔森（Andreas Elleby Jespersen）|劳拉·蒙特霍（Laura Montejo）|维多利亚·达姆加德（Viktoria Damgaard）|朱利安·马科韦阿努（Julian Macoveanu）|莉迪亚·福尔蒂亚（Lydia Fortea）|玛吉·文伯格（Maj Vinberg）|路易丝·比克达尔·格伦托伊（Louise Birkedal Glenth?j）|梅雷特·诺登托夫特（Merete Nordentoft）|吉特·M·克努德森（Gitte M. Knudsen）|埃娃·埃勒森·瓦伦斯（Eva Ejlersen W?hrens）|安德斯·卢姆比耶（Anders Lumbye）|爱德华·维塔（Eduard Vieta）|卡米拉·沃兹尼卡·米斯科维亚克（Kamilla Woznica Miskowiak）

丹麦哥本哈根弗雷德里克斯贝格医院精神病中心“神经认知与情绪跨脑部疾病研究”（NEAD）团队

摘要

背景

基于虚拟现实的认知康复疗法（VR-CRT）为改善情绪障碍（MD）或精神分裂症谱系障碍（SSD）患者的现实世界认知功能提供了一种生态学上有效的方法。本研究探讨了MD和SSD患者在接受VR-CRT治疗前的认知、临床及神经学指标，以预测治疗反应。

方法

62名MD和SSD患者被随机分配到VR-CRT组或对照组，分别在基线期、治疗结束期（第5周）和随访期（第17周）接受评估。采用单变量通用线性模型分析影响VR-CRT改善日常认知技能的因素，评估工具为“虚拟现实认知评估”（CAVIR）。分析变量包括年龄、诊断类型、基线认知水平、智商与认知能力的差异、工作记忆任务中的背侧前额叶皮层（dPFC）激活情况、背侧注意网络（DAN）和显著性网络（SAL）的功能连接性、主观认知能力以及技术接受度。

结果

基线时较高的智商-认知能力差异（即实际认知表现优于预期的智商水平）与治疗结束时的更大疗效相关（β = 0.17，p = 0.045）以及随访期的更大疗效相关（β = 0.21，p = 0.008），而基线认知水平本身与治疗反应无关（p ≥ 0.15）。基线时较高的dPFC活动水平在两个时间点均预示更大的改善效果（β = 2.27，p = 0.03；β = 1.82，p = 0.048）。较高的DAN-SAL网络连接性也预示着治疗结束时的改善效果（β = 2.81，p = 0.047），但在随访期无此关联（p = 0.38）。年龄、性别、诊断类型、主观认知能力和技术接受度与认知变化无关。

结论

基于智商预期的更好认知表现可能反映了更高的认知适应性，而dPFC在任务中的更高参与度可能增强VR-CRT的治疗效果。这种特征可能表明患者更愿意接受改变，并能将认知策略应用到日常生活中。

引言

认知障碍是情绪障碍（MD）和精神分裂症谱系障碍（SSD）的普遍且致残的临床表现（Carruthers等人，2019；Green等人，2020；Pu等人，2018），显著影响患者的生活质量及治疗效果（Jaeger和Vieta，2007；Sankar等人，2023；Tse等人，2014）。尽管不同诊断类型的认知障碍在严重程度和表现上存在差异（Li等人，2020；Lynham等人，2022），但多项研究表明它们存在共同的脆弱性机制（McTeague等人，2016；Millan等人，2012）。 subgroup分析显示MD和SSD患者在神经心理学特征上存在重叠（Miskowiak等人，2023；Van Rheenen等人，2017），这支持了认知障碍作为跨诊断领域和治疗目标的观点（Martinez-Aran和Vieta，2015；McTeague等人，2016）。然而，关于认知康复疗法（CRT）等促认知干预措施的有效性证据尚不充分，将其效果转化为日常生活能力的挑战依然存在（Samamé等人，2023；Vita等人，2021；Woolf等人，2022）。CRT效果有限的可能原因包括诊断特异性因素，如SSD患者的心理理论或社交实用技能缺陷（Javed和Charles，2018）。然而，一个关键的跨诊断挑战在于，认知表现与功能结果之间的关系受多种因素影响，不仅仅是训练孤立、抽象的认知任务，因此需要更生态化的方法和现实生活技能的练习（Lewandowski等人，2017；Miskowiak等人，2022a）。

为了解决这一问题，我们开发了一种新的基于虚拟现实的认知康复疗法（VR-CRT），在模拟日常生活认知挑战的沉浸式、自然环境中训练患者的认知技能和策略（Jespersen等人，2024）。在一项随机对照试验（RCT）中，我们对症状稳定的MD或SSD患者进行了研究，发现VR-CRT相较于对照组在主要评估指标“虚拟现实认知评估”（CAVIR）上具有显著且持久的疗效——该指标衡量了认知与功能之间的关联（Jespersen等人，2026）。初步结果表明，VR-CRT可显著提升精神健康患者的现实世界认知功能（Jespersen等人，2026）。然而，个体间治疗反应的差异表明需要确定可靠的疗效预测因子，这在精准精神病学中至关重要，有助于根据个体特征定制促认知治疗（Barlati等人，2018；Miskowiak等人，2017；Salazar de Pablo等人，2021）。

较低的客观认知表现是MD患者CRT疗效的显著预测因子（Miskowiak等人，2017），而基线时的抑郁症状严重程度和动机与认知结果无显著关联，尽管严重的情绪症状可能影响治疗参与度（Tsapekos等人，2025a）。因此，建议在试验中筛查基线神经认知能力并设定临界值，以纳入具有临床相关认知障碍的患者（Miskowiak等人，2017）。然而，仅依赖标准化神经认知分数可能会遗漏那些虽然当前表现正常但实际认知能力低于预发病水平的个体（Montejo等人，2026；Tsapekos等人，2025b）。为此，我们提出了一种新的方法来衡量“智商-认知差异”，即“预估的预发病智商与当前客观认知表现之间的差异”（Miskowiak等人，2016；Montejo等人，2026）。该差异可为认知适应性（CF）提供参考——这是一种动态能力，指个体调动和维持神经认知资源、知识和技能以满足日常和任务需求的能力（Aidman，2019）。与相对稳定的智商不同，CF同时反映了预发病能力的保持以及通过适应性参与、韧性和大脑可塑性超越预期表现的潜力。它受遗传、环境和生活方式因素影响，包括习惯性认知刺激、体育锻炼和策略运用（Aidman，2019；Gilkey和Kilts，2007）。目前尚无研究验证具有较高CF的个体是否对CRT反应更积极。

另一个值得进一步探索的领域是个体脑功能差异是否可预测治疗反应。神经影像学研究开始识别潜在的生物标志物，如背侧前额叶皮层（dPFC）的激活变化，这些变化可能预示MD和SSD患者的治疗反应（Meusel等人，2013；Ramsay等人，2017；Biagianti等人，2022）。例如，两项双相情感障碍（BD）的研究指出，工作记忆任务中dPFC的激活降低可能是CRT后执行功能改善的预测因子（Miskowiak等人，2021；Ott等人，2021）。然而，尚不清楚特定CRT方案是否对具有特定神经回路活性的患者更有益（Biagianti等人，2022）。此外，研究表明CRT还能改变与认知相关的主要脑网络的功能连接性（Matsuda等人，2019）。据我们所知，目前尚无研究将治疗前的功能连接性特征作为疗效预测因子。

本研究考察了临床、认知和神经影像学因素与VR-CRT治疗反应之间的关系，包括治疗结束时的现实世界认知技能表现及三个月后的随访结果。我们假设：i) 相对于预发病智商的更高认知表现（反映更好的认知适应性）会预测更好的VR-CRT疗效；ii) 由于入选患者具有显著的认知障碍，认知表现分数的变异性较低，因此基线神经认知水平无法预测治疗反应；iii) dPFC及涉及注意力控制和记忆网络的基线神经回路激活与更大的VR-CRT疗效相关。最后，我们探讨了基线时的主观认知抱怨和技术接受度是否可预测VR-CRT后的认知改善。

参与者

参与者来自丹麦首都地区的门诊诊所，需符合ICD-10诊断标准，被诊断为重度抑郁障碍、双相情感障碍或精神分裂症谱系障碍（F20谱系），并通过“临床精神病学评估量表”（SCAN，Wing等人，1990）进行验证。其他入选标准包括病情完全或部分缓解（MD定义为汉密尔顿抑郁量表得分≤14分（Hamilton，1960；Young等人）。

参与者流程

详见图1中的CONSORT流程图及排除理由。共有62名参与者参与了RCT，其中55名完成了治疗并在治疗结束时（第5周）接受了评估，纳入当前分析（VR-CRT组28名，VR对照组27名）。在三个月后的随访（第17周），49名参与者提供了主要结果数据（VR-CRT组26名，VR对照组23名）。用于神经影像学分析的参与者为37名（VR-CRT组24名）。

讨论

这是首次同时研究MD或SSD患者对基于虚拟现实的认知康复疗法（VR-CRT）治疗反应的认知、临床和神经影像学预测因子。研究发现，基线时较高的智商-认知差异（即实际认知表现优于预估的智商水平）与VR-CRT带来的更大认知提升相关。神经影像学分析也证实了这一点。

作者贡献声明

安德烈亚斯·埃勒比·耶斯佩尔森（Andreas Elleby Jespersen）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、数据验证、软件开发、项目管理、方法学设计、研究实施、资金获取、数据分析、数据整理。劳拉·蒙特霍（Laura Montejo）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、数据分析。维多利亚·达姆加德（Viktoria Damgaard）：撰写——审稿与编辑、可视化、数据分析、概念化。朱利安·马科韦阿努（Julian Macoveanu）：撰写——审稿与编辑。

伦理标准

作者声明所有研究程序均符合相关国家和机构关于人类实验的伦理标准，以及1975年《赫尔辛基宣言》（2008年修订版）的要求。

资金支持

本研究得到了TrygFonden（资助编号：150128）、Axel Muusfeldts基金会（资助编号：2022-0097）、Jascha基金会（资助编号：2022-0134）、Ivan Nielsen基金会（资助编号：未提供）、OAK基金会（资助编号：OFIL-24-07）和Familien Hede Nielsen基金会（资助编号：2023-1741）的支持。这些资助机构未参与数据收集、分析、数据解释、文章撰写或文章发表决策。

利益冲突声明

卡米拉·米斯科维亚克（Kamilla Miskowiak）在过去三年中接受了Lundbeck、Angelini、Gedeon Richter和Janssen-Cilag的报酬；安德烈亚斯·埃勒比·耶斯佩尔森（Andreas Elleby Jespersen）在过去一年中接受了Lundbeck的报酬；爱德华·维塔（Eduard Vieta）曾为AB-Biotics、Abbott、AbbVie、Adamed、Adium、Alcediag、Angelini、Biogen、Beckley-Psytech、Biohaven、Boehringer-Ingelheim、Cassen-Recordati、Celon Pharma、Compass和Dainippon Sumitomo等机构提供咨询、顾问服务或参加继续医学教育（CME）活动。

致谢

作者感谢哥本哈根情感障碍研究诊所、早期精神病干预诊所（OPUS）以及丹麦首都地区其他心理健康中心在招募参与者方面提供的帮助。