《Journal of Advanced Research》：Review of research advances in the cerebral lymphatic system and neurological disorders
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这篇综述系统梳理了脑淋巴系统（包含类淋巴系统GS和脑膜淋巴管mLVs）的结构、调控因子及其在阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤及各类脑出血等神经系统疾病中的关键作用。文章强调，靶向调节该系统的功能（如AQP4、VEGF-C等分子）是极具前景的治疗新策略，为相关疾病的机制研究与临床干预提供了重要方向。
脑淋巴系统的结构与调控
脑淋巴系统是连接中枢神经系统与外周淋巴网络的重要通道，主要由类淋巴系统（Glymphatic System, GS）和脑膜淋巴管（Meningeal Lymphatic Vessels, mLVs）组成。它们通过脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）循环、代谢废物清除和免疫细胞运输，维持着中枢微环境的稳态。GS的功能依赖于星形胶质细胞终足上表达的水通道蛋白-4（Aquaporin-4, AQP4），其极化分布对高效的类淋巴功能至关重要。mLVs则位于硬脑膜窦内衬，是CSF和间质液（Interstitial Fluid, ISF）交换后代谢废物清除的关键引流通路，最终汇入深部颈淋巴结（deep Cervical Lymph Nodes, dCLNs）。
该系统的功能受到多种因素调节：AQP4的活性是水跨膜运输和CSF流入/ISF清除的关键；脑动脉的搏动是脑脊液和间质液在血管周围间隙（Perivascular Spaces, PVS）内交换的主要驱动力；睡眠周期和昼夜节律也紧密关联，睡眠期间GS被激活，增强了大脑清除清醒时积累的代谢废物的能力；衰老会导致脑小动脉顺应性降低和AQP4极化受损，从而削弱废物清除；此外，VEGFC-VEGFR3等分子信号通路也主导着淋巴管新生。
脑淋巴系统与神经系统疾病
脑淋巴系统作为一个负责代谢废物清除、溶质运输、流体稳态和神经免疫通讯的整体系统，其功能受损或失调与一系列神经系统疾病的发病机制和进展密切相关。
神经退行性疾病
以阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）为代表的神经退行性疾病，其病理特征包括Aβ和α-突触核蛋白等错误折叠蛋白的异常聚集。证据表明，脑淋巴系统功能障碍导致的这些毒性蛋白清除效率下降，是疾病发生发展的关键环节。
在AD中，衰老相关的脑淋巴清除功能下降、AQP4极性分布异常、APOE4等位基因的存在以及神经血管耦合功能障碍，共同导致了Aβ和tau蛋白的积累。研究发现，结扎mLVs和dCLNs会加剧AD转基因小鼠的Aβ沉积、胶质增生和工作记忆缺陷。针对AQP4（如药物CR4056、丁苯酞等）或mLVs（如VEGF-C给药、远志散等）的干预策略，以及40Hz声/光刺激、光生物调节等物理疗法，均显示出通过增强淋巴清除来改善AD病理的潜力。
在PD中，AQP4功能失调会损害α-突触核蛋白通过GS的清除，其极化受损可能与基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9, MMP-9）激活有关。患者也表现出mLVs引流受损和dCLNs灌注延迟。化合物OAB-14可通过促进GS清除α-突触核蛋白来改善PD运动缺陷。
创伤性脑损伤
创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）可导致mLVs引流能力显著受损，并可能持续至少一个月。损伤后去甲肾上腺素能受体过度激活会损害淋巴液动力学，而使用其拮抗剂可部分恢复淋巴流动。此外，TBI常导致睡眠结构改变，进一步削弱GS的清除效率。多种药物干预显示出前景，例如酮咯酸、9-顺式维甲酸和VEGF-C可以上调淋巴管特异性蛋白表达，保护mLVs结构完整性；白介素-33能增强CSF-ISF交换并逆转AQP4去极化；大麻二酚则能增加脑灌注并改善mLVs清除功能。
出血性脑血管疾病
脑淋巴系统在脑出血及其并发症的病理进展中扮演重要角色，为治疗提供了新思路。
对于脑内出血（Intracerebral Hemorrhage, ICH），mLVs可将溢出的红细胞运输至dCLNs。功能受损的mLVs会导致铁沉积和红细胞残留，加重继发性脑损伤。人参皂苷、辛伐他汀和褪黑素等药物可通过促进淋巴管形成、增强GS功能或恢复GS功能来促进血肿清除和神经功能恢复。
在脑室出血（Intraventricular Hemorrhage, IVH）中，中性粒细胞及其胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）会在mLVs内积聚，通过CX3CR1信号通路造成淋巴管内皮损伤和血栓形成，导致mLVs功能障碍和脑积水进展。
对于蛛网膜下腔出血（Subarachnoid Hemorrhage, SAH），mLVs是清除蛛网膜下腔红细胞和介导免疫细胞流出的关键。多巴酚丁胺、β-羟基丁酸和外源性PACAP38等药物能通过增强mLVs引流、恢复AQP4极化等方式改善预后。
在硬膜下血肿（Subdural Hematoma, SDH）中，血肿成分可通过mLVs运输，但SDH本身会损害mLVs功能。研究揭示，SDH诱导mLECs中ERK1/2去磷酸化导致基底膜淋巴管损伤，阿托伐他汀可通过抑制此过程恢复mLVs结构并促进血肿吸收；维生素D补充也能增强mLVs完整性。
总结与展望
越来越多的证据确立了脑淋巴系统在维持大脑健康中的核心地位。其功能障碍是多种神经系统疾病共有的关键病理生理机制。目前，针对该系统的干预策略（包括药物、物理疗法和手术）已展现出巨大潜力。然而，该领域研究仍面临挑战：多数证据源于与人类存在差异的动物模型；评估方法多为侵入性或间接；大多数疗法尚处于临床前阶段。未来研究需要开发更精准的无创评估手段，阐明淋巴功能障碍与疾病进展之间的纵向因果关系，并推动有前景的疗法进行标准化临床试验，最终实现针对脑淋巴通路的个性化治疗。
