228Ra/228Ac同位素发生器的演示

《Journal of Chromatography A》：Demonstration of a 228Ra/228Ac Isotope Generator

放射性同位素228Ac的制备与分离通过醋酸-DTPA缓冲液离子交换树脂柱实现，连续萃取47天获得高达95%的产率且无228Ra泄漏，为靶向α治疗研究提供新方法。

　　

Kelly N. Kmak | John D. Despotopulos | Tony L. Huynh

美国加利福尼亚州利弗莫尔，劳伦斯利弗莫尔国家实验室，核与化学科学部门

摘要

开发了一种同位素发生器，利用阳离子交换树脂柱和乙酸-二乙胺五乙酸缓冲液从²²⁸Ra生成²²⁸Ac。通过研究不同pH值溶液下²²⁸Ac在柱上的洗脱行为，选出了最佳条件。两个相同的同位素发生器连续运行47天，使用了超过100毫升的洗脱液，期间未检测到²²⁸Ra的泄漏，并且²²⁸Ac的产率很高（约95%）。该分离过程仅需要生物相容性试剂，在pH 4.6的条件下进行，这种条件适合用于²²⁸Ac的放射性药物研究。

引言

锕-225是开发靶向α疗法（TAT）的关键同位素，这是一种利用特定靶向分子和α发射同位素将辐射传递给癌细胞同时最小化全身细胞损伤的方法[1,2]。生产并分离²²⁵Ac是TAT研究中的主要挑战，目前临床试验使用的²²⁵Ac主要来自²²⁹Th的衰变，而²²⁹Th的库存仅由世界上少数机构持有，每年供应量约为68 GBq[3]。由于对²²⁵Ac的需求超过了这一数量，因此正在研究其他生产途径，包括²³²Th的裂变以及²²⁶Ra的辐照。镭-226可以通过多种反应生成²²⁵Ac，例如²²⁶Ra(p,2n)和²²⁶Ra(d,3n)反应直接产生²²⁵Ac，以及²²⁶Ra(n,2n)和²²⁶Ra(γ,n)反应产生的²²⁵Ac随后衰变为²²⁵Ac[2,3]。所有这些潜在的生产方法都需要化学纯化步骤，以分离镭（²²⁶Ra）和锕（²²⁵Ac），无论是由于目标材料本身、直接生成²²⁵Ac还是同时生成²²⁵Ac和²²⁸Ac。

许多提出的生产途径都使用²²⁵Ra作为中间步骤来获得²²⁵Ac，以确保最终样品的同位素纯度更高，因为在直接生产途径（如裂变）中可能共产生的不需要的²²⁸Ac同位素会先被分离出去，然后再使²²⁵Ra衰变为纯的²²⁵Ac。从²²⁹Th衰变生产²²⁵Ac的现有方法也涉及²²⁵Ra的步骤。因此，开发一种可以从²²⁵Ra库存中持续产生²²⁵Ac的同位素发生器系统具有很大意义。

目前从²²⁹Th衰变链生成²²⁵Ac的方法通常包括两个或更多阶段，首先将²²⁵Ra和²²⁵Ac从²²⁹Th中分离出来，然后再将它们彼此分离[[1], [2], [3], [4], [5], [6]]。虽然这些方法对于从复杂的²²⁹Th衰变链中纯化²²⁵Ac是有效的，但这些²²⁵Ra/²²⁵Ac分离过程通常依赖于将²²⁵Ac保留在树脂上（通常是阳离子交换树脂[4]、RE树脂[5]或DGA树脂[1,6]），同时洗脱镭。一种更方便的²²⁵Ra/²²⁵Ac分离方法是让母同位素保留在树脂上，而子产物被定期洗脱。虽然金属氧化物树脂（cryptomelane MnO₂）已被用于有限的²²⁸Ra/²²⁸Ac同位素发生器研究[7]，但由于树脂中的金属污染，这些材料通常不适合重复使用，并且会导致²²⁸Ac产品的纯度不佳[8]。其他关于专用²²⁵Ra/²²⁵Ac和²²⁸Ra/²²⁸Ac同位素发生器的研究也依赖于先洗脱镭，然后在每次洗脱后再生树脂[6,9,8]。此外，大多数镭/锕分离系统依赖于使用酸性溶液（pH ≤ 1.5）进行洗脱，这对于放射性药物应用来说并不理想，因为强酸如HCl和HNO₃不具备生物相容性[10]。

这些作者的最新工作（参见参考文献[11]）展示了在乳酸缓冲液和二乙胺五乙酸（DTPA）存在下，可以从镭中分离出锕。该方法能够有效地将²²⁸Ra保留在阳离子交换树脂上，同时以高产率和高放射性纯度洗脱出²²⁸Ac，这种条件适用于锕的放射性药物应用[10]。然而，这些研究表明，这种分离方法不适合用于同位素发生器，因为重复洗脱时²²⁸Ra的保留效果不佳。本文提出了一种改进的分离方法，使用乙酸缓冲液，提供了基于溶液pH值的详细²²⁸Ac洗脱数据，并展示了一个成功的²²⁸Ra/²²⁸Ac同位素发生器实例，该发生器连续运行超过1个月，使用了超过100毫升的洗脱液（47天内），期间未检测到²²⁸Ra的泄漏，并且²²⁸Ac的产率很高。该系统可用于生产²²⁸Ac，作为锕化学研究的示踪剂，也有潜力发展为用于²²⁵Ac生产的分离方法。

实验部分

实验

所有溶液均使用乙酸（ACS试剂，≥99.7%，Sigma）、乙酸锂二水合物（BioUltra，≥99.0%，Sigma）、二乙胺五乙酸（≥99%滴定浓度，Sigma）和硝酸（Ultrex II，J. T. Baker）制备。稀释使用Resin Tech CLiR 5400 Ultrapure（Phoenix Genome）去离子水（18.2 MΩ cm）。乙酸缓冲液的详细信息见表1。实验使用了Mettler Toledo SevenExcellence多参数系统和Mettler Toledo InLab Expert Pro-ISM传感器。

结果与讨论

图1显示了²²⁸Ac洗脱研究的结果。在稀HNO₃中，²²⁸Ac和镭都是阳离子，因此它们都被保留在加载溶液中[6]。当加入乳酸-DTPA缓冲液时，²²⁸Ac因与DTPA的螯合作用而首先被洗脱出来，而镭则以阳离子形式保留。在较高pH值的溶液中，²²⁸Ac的洗脱峰更明显；而在最低pH值（pH 3.56）的溶液中则没有²²⁸Ac的洗脱现象。在pH约为4.6的乙酸缓冲液中，²²⁸Ac的洗脱情况几乎与

结论

开发了一种基于²²⁸Ra/²²⁸Ac母子同位素对的同位素发生器，使用的是阳离子交换树脂和乙酸-DTPA缓冲液。在整个实验过程（47天）中，洗脱出的²²⁸Ac的产率和放射性纯度都非常高，且未检测到母同位素（²²⁸Ra）的泄漏。该同位素发生器的使用寿命使其具有广泛的应用前景。它可能有助于从²²⁸Ra生成²²⁸Ac，用于实验室研究，而且对此类设备的需求也很高。

CRediT作者贡献声明

Kelly N. Kmak：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 初稿、数据可视化、资源准备、方法论设计、实验研究、数据分析、概念构思。 John D. Despotopulos：撰写 – 审稿与编辑、资源提供。 Tony L. Huynh：撰写 – 审稿与编辑、实验研究。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

致谢

本研究在美国能源部的支持下，由劳伦斯利弗莫尔国家实验室根据合同DE-AC52-07NA27344开展。