综述：抗体-药物偶联物在EGFR突变型非小细胞肺癌中的新兴作用：这类肺癌对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生了获得性耐药性

《Journal of Controlled Release》：The emerging role of antibody-drug conjugates in EGFR-mutant non-small cell lung cancer with acquired resistance to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors

耐药机制包括靶向/非靶向基因改变及组织学转化，抗体偶联药物（ADC）如TROP2靶向ADC已获批用于EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌治疗，联合化疗（如ivonescimab/化疗）及靶向药物（如savolitinib）显示潜力，需优化毒性管理并推进AI多组学辅助ADC设计。

　　

张一晨|罗伟驰|李佳婷|吴 Lv|陈志红|周青

广东省肺癌研究所，广东省人民医院，广东省医学科学院，南方医科大学，广州，中国

摘要

第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性对晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者构成了重大临床挑战。耐药性的产生机制多种多样，包括靶向和非靶向基因改变以及组织学转化。值得注意的是，在高达50%的病例中，耐药性的原因仍不清楚，这凸显了有效非靶向系统性治疗的必要性。近年来，已经开发并评估了多种抗体药物偶联物（ADCs），其中针对滋养层细胞表面抗原2的ADCs最近获得了国家药品监督管理局和食品药品监督管理局的批准，可用于EGFR-TKI耐药后的治疗。本综述全面概述了ADCs的结构特征、涉及生物标志物选择和未选择患者群体的临床试验设计，以及ADCs在临床实践中的应用，包括化疗联合amivantamab或ivonescimab等新型联合策略。同时总结了毒性管理措施。最后，本文讨论了ADC开发中的关键挑战和未来方向，涵盖四个方面：通过人工智能和多组学优化ADC设计；评估新型联合疗法；从克服耐药性发展到通过患者选择和循环肿瘤DNA指导来延缓或预防第三代EGFR-TKIs的耐药性；以及推进个性化毒性管理。

引言

第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现，如奥西替尼（osimertinib），改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，为具有EGFR突变的患者提供了更好的疗效和生活质量[1]、[2]、[3]。然而，对这些靶向疗法的耐药性不可避免地出现了，因此需要探索后续治疗选择[2]。在过去的几十年中，抗体药物偶联物（ADCs）作为精准肿瘤学中的有前景的方法应运而生，这促进了ADCs作为EGFR-TKI耐药NSCLC后续治疗的进一步研究，已有几种分子接近临床应用。

本综述简要总结了第三代EGFR-TKIs耐药性的机制，并全面概述了ADCs的结构、临床试验设计及临床应用数据，以及EGFR-TKI耐药后NSCLC的毒性管理情况。同时讨论了第三代EGFR-TKI耐药NSCLC ADC开发的挑战和未来方向。

通过综合最新证据和专家观点，本综述旨在提供对ADCs作为第三代EGFR-TKI耐药NSCLC治疗选择作用的全面理解，为这一快速发展的领域的未来研究和临床决策提供指导。

章节片段

第三代EGFR-TKIs获得性耐药机制

NSCLC中对一线第三代EGFR-TKIs的耐药性主要通过靶向、非靶向或未知机制产生[4]、[5]、[6]。靶向耐药机制包括EGFR三级突变（尤其是C797S突变；占7–24%）和EGFR扩增（高达12%）[4]、[5]、[6]。非靶向耐药机制涉及替代通路的激活，如间质上皮转化（MET）基因扩增（5–29%）和人表皮生长因子受体2（HER2）[5]。

EGFR-TKI耐药背景下的ADCs临床试验

针对不同分子通路的ADCs已成为对第三代EGFR-TKIs产生获得性耐药的NSCLC患者的潜在治疗手段。在本节中，我们总结并分析了来自不同临床试验的数据，这些试验涵盖了生物标志物选择和未选择的患者群体（图2）。此外，表2（单药研究）和表3（联合研究）提供了当前临床试验的全面概述。

优化第三代EGFR-TKI耐药后的ADCs治疗顺序

在过去一年中，第三代EGFR-TKIs后的治疗格局发生了变化，包括多种非靶向系统性治疗方法获得批准，如TROP2 ADCs、化疗联合ivonescimab或amivantamab，以及针对MET扩增介导的耐药性的奥西替尼与savolitinib的双靶治疗。如何优化这些新型治疗策略的顺序仍是一个未解决的临床问题。

首先，对于已经产生系统耐药性的患者...

不良事件管理

ADCs具有独特的安全性特征，如肺炎/ILD、IRR（输液相关反应）、口腔黏膜炎/口腔炎、骨溶解综合征（OSEs）和血液系统毒性，这突显了临床实践中毒性管理的重要性。

这些不良事件与ADC的结构成分有关，包括载荷、连接子和抗体。载荷成分是毒性的关键决定因素。例如，MMAE（美法仑麦克米伦）会导致周围神经病变，DM1（达卡巴嗪）会导致血小板减少，而单甲基奥瑞他汀F（monomethyl auristatin F）会导致眼部毒性[80]。

挑战与展望

针对对第三代EGFR-TKIs耐药的EGFR突变NSCLC的ADCs开发正在迅速发展。以下四个方面的新兴挑战和未来方向将在图4中总结。

结论

ADCs已成为第三代EGFR-TKI耐药NSCLC患者的新治疗策略。与传统靶向疗法不同，ADCs通过解决第三代EGFR-TKI治疗失败后出现的异质性耐药机制，有望惠及更广泛的患者群体。无论是基于生物标志物选择的ADCs还是未选择的ADCs，在此类临床试验中均显示出良好的疗效和可管理的毒性特征。

作者贡献声明

张一晨：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，研究，资金获取，概念构思。罗伟驰：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，研究。李佳婷：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，研究。吴 Lv：撰写 – 审稿与编辑。陈志红：撰写 – 审稿与编辑。周青：撰写 – 审稿与编辑，监督，项目管理，研究，资金获取

资金来源

本研究得到了广州市科技计划（资助编号：2024A04J10018（给予ZYC）和2025A03J4506（给予ZQ）、广东省人民医院青年人才项目（资助编号：KY0120220136（给予ZYC）、教育部长江学者支持计划（资助编号：KY0120240205（给予ZQ）以及广东省肺癌转化医学重点实验室（资助编号：2017B030314120（给予ZWZ）的支持。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：周青曾从AstraZeneca、Lilly、Roche、Pfizer、Boehringer Ingelheim、MSD Oncology、Bristol Myers Squibb、Hengrui、BeOne Medicines Ltd获得酬金，但这些与本研究的提交内容无关。其他作者均声明无利益冲突。

致谢

无。

术语表

ADC

抗体药物偶联物

AI

人工智能

Bcl-xL

B细胞淋巴瘤-巨型

BIRC

盲法独立审查委员会

BL-B01D1

izalontamab brengitecan

CI

置信区间

CNS

中枢神经系统

cORR

确认的客观缓解率

ctDNA

循环肿瘤DNA

DAR

药物-抗体比率

Dato-DXd

datopotamab deruxtecan

DCR

疾病控制率

EGFR

表皮生长因子受体

EGFR-TKI

EGFR酪氨酸激酶抑制剂

FDA

食品药品监督管理局

HER2/3

人表皮生长因子受体2/3