鼠乳杆菌（Ligilactobacillus murinus）具有双重功效：一是能够对抗由 Crotonis Fructus（一种植物）引起的肠道毒性；二是能够与其加工后的形式协同作用，共同对抗溃疡性结肠炎

《Journal of Ethnopharmacology》：Ligilactobacillus murinus Confers a Dual Benefit: Counteracting Crotonis Fructus-induced Intestinal Toxicity and Synergizing with Its Processed Form against Ulcerative Colitis

溃疡性结肠炎（UC）治疗中，中药 Crotonis Fructus（CF）及其加工品CF霜的肠道毒性问题亟待解决。本研究发现CF诱导肠道毒性伴随菌群失调，尤其是乳杆菌属L. murinus显著减少，而补充该菌可缓解CF对线虫和小鼠模型的肠道损伤。值得注意的是，L. murinus与CF霜存在协同效应，能更有效修复DSS诱导的肠道屏障损伤并抑制炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）。这为通过精准调控肠道菌群实现CF安全化应用及疗效提升提供了新策略。

　　

刘伟英|张子健|吴万星|严晓宇|黄一佳|冯涵|牟巧星|万杰|闫梦凡|唐华阳|梁杰|张颖|彭成|潘晓琪

成都中医药大学药学院与公共卫生学院，中国成都，610075

摘要

民族药理学相关性

溃疡性结肠炎（UC）是一个重大的临床挑战。中医经典文献记载了使用Croton tiglium L.的种子——Crotonis Fructus（CF）来治疗类似UC症状的“慢性痢疾”。然而，由于肠道毒性，CF的原始形式和加工形式在临床应用上都受到限制。

研究目的

本研究探讨了肠道微生物群在减轻CF引起的肠道毒性以及增强其加工形式抗UC效果中的作用。

方法

通过宏基因组分析研究了CF引起的肠道毒性。在秀丽隐杆线虫（C. elegans）和硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的小鼠模型中，评估了益生菌与CF或加工CF霜联合使用的益处。进一步在DSS暴露的C. elegans中评估了它们的联合效果，并使用qRT-PCR测量肠道屏障的完整性。

结果

宏基因组分析显示，CF引起的肠道毒性与肠道微生物群失调有关，其特征是Ligilactobacillus murinus（L. murinus）显著减少。补充L. murinus可以缓解C. elegans中的CF引起的损伤。在DSS诱导的UC小鼠中，L. murinus和加工CF霜均能改善结肠炎，并抑制TNF-α、IL-6和IL-1β。当在DSS暴露的C. elegans中共同使用时，这两种物质表现出协同作用，从而更有效地恢复肠道屏障的完整性并增强屏障功能基因的表达。

结论

本研究表明L. murinus具有双重作用：它既能减轻CF引起的肠道毒性，又能与加工CF霜协同作用，提高UC的治疗效果，为临床应用提供了一种基于微生物组的策略。

引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病，可能会发展为肠病变，最终导致小肠癌或结直肠癌（Voelker, 2024）。据2023年的估计，全球约有500万患者患有此病，且这一数字仍在上升（Wangchuk et al., 2024）。目前UC的主要治疗方法包括四类药物：氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂和生物制剂（Singh et al., 2024）。然而，这些治疗策略经常受到诸如对类固醇的依赖性、强烈的药物耐药性、不良反应和高治疗成本等挑战的阻碍（Honap et al., 2024; Williams et al., 2016）。因此，探索新的治疗策略已成为该领域的重要焦点。

在这方面，中医在UC治疗中显示出独特的价值，并成为日益重要的研究方向。其优势包括多靶点调节、持续作用和相对较低的副作用（Liu et al., 2022）。国际临床实践指南指出，UC在古代中医文献中对应于多种疾病名称，如“慢性痢疾”（Jiuli）、“腹泻”（Xiexie）和“小肠腹泻”（xiaochangxie）（Zhang et al., 2024）。这一理论框架支撑了中医的辨证论治。

历史记录表明，Croton tiglium L.种子（大戟科植物，Crotonis Fructus，CF）所治疗的病症与UC的症状高度吻合。尽管CF具有高度毒性，但其加工后的霜剂毒性大大降低，适合口服使用。CF的药用历史可以追溯到《神农本草经》（Changhua, 2016）。后续医学文献扩展了CF的记载用途和加工方法（Huaiyin, 1958; Quan, 2006）。《圣济总录》后来将其确定为专门用于治疗慢性痢疾的经典泻药（Jiuli）（Ruixiong, 2023）。值得注意的是，这些古代文献中描述的症状，如“因寒积引起的腹泻”、“慢性痢疾”和“严重腹部水肿”，与现代UC的核心临床表现高度一致。

现代研究证实，加工后的CF霜能有效改善UC（Wang et al., 2015; Wang Xiaohong, 2013）。然而，其临床应用仍受到持续肠道毒性的限制。虽然加工后的CF比原材料的结肠毒性更低（Jia et al., 2024），但不良反应的风险导致其现代使用率下降。

在UC中，肠道微生物群在治疗效果和毒性之间起着关键作用。微生物群失调会破坏肠道黏膜免疫和屏障功能，形成加速疾病进展的恶性循环（Jakubczyk et al., 2020; Nascimento et al., 2020; Tavakoli et al., 2021; Wan et al., 2022; Zhou et al., 2020）。因此，通过益生菌等干预措施恢复微生物平衡是一种有前景的治疗策略（Niu et al., 2021）。

研究表明，CF显著影响肠道微生物生态：原始形式的CF会通过减少有益细菌来破坏平衡，而加工后的CF则能促进有益细菌的生长（Jia et al., 2024; Wang et al., 2023）。值得注意的是，将加工后的CF与大枣结合使用可以降低其毒性并恢复微生物群结构（Li Yao et al., 2019）。这些发现共同强调了精确调节肠道微生物群作为管理CF毒性和增强其抗UC效果的有希望的策略。然而，具体涉及的益生菌菌株以及微生物群-宿主免疫相互作用在介导这种“毒性降低和效果增强”中的机制仍有待阐明。

本研究假设肠道微生物群是解毒CF和增强其加工形式治疗效果的关键靶点。由于CF的高毒性，其仅限于外用，我们使用CF来评估解毒效果，并使用口服的加工CF霜来评估其对UC的治疗效果。宏基因组分析显示，CF引起的肠道毒性伴随着肠道微生物群失调，尤其是Ligilactobacillus murinus（L. murinus）和Roseburia intestinalis的严重减少。其中，L. murinus因其在维持肠道屏障功能和调节局部免疫反应中的重要作用而被选为进一步研究的对象（Chuandong et al., 2024; Jianhong et al., 2024）。因此，我们假设补充L. murinus可以抵消CF引起的损伤并增强加工CF霜的治疗效果。为了验证这一点，我们将L. murinus施用于秀丽隐杆线虫（C. elegans），以评估其对CF引起的胃肠道毒性的缓解作用。随后，在C. elegans和小鼠模型中评估了其增强加工CF霜抗UC效果的能力。此外，网络药理学分析预测加工CF霜可能通过PI3K-Akt信号通路发挥作用。总体而言，本研究支持了一种基于微生物组的策略，以提高CF的安全性和临床效果。

材料与化学品

CF和加工CF霜从中国亳州的Shennonggu草药市场购买，并由成都中医药大学的副教授高继海鉴定。硫酸葡聚糖钠（DSS）和柳氮磺胺吡啶（SSZ）分别从MeilunBio（批次A0407E）和上海Aladdin（批次A2509061）获得。L. murinus来自Cyanobio微生物资源鉴定与保存平台（批次编号25011601）。蓝色食用色素来自Aladdin（批次

CF和加工CF霜的主要成分

使用当地的中医高分辨率质谱数据库分析了CF和加工CF霜的化学成分。在CF中，共检测到5744种独特化合物，其中2781种在正极模式下出现，2963种在负极模式下出现。在加工CF霜中，共检测到6070种独特化合物，其中2819种在正极模式下出现，3251种在负极模式下出现。通过峰形分析和MS/MS光谱检查进行了进一步分析

讨论

CF和加工CF霜具有广泛的药用价值，但其临床应用受到肠道毒性的严重限制。现有研究表明，肠道毒性可能与肠道微生物群结构的改变有关（Wang et al., 2023），但对其对微生物组的具体影响仍不够充分研究。本研究的宏基因组测序分析显示，CF（105 mg/kg）破坏了大鼠的肠道微生物群，特别是显著减少了L. murinus

结论

本研究表明，CF引起的肠道毒性与L. murinus的数量减少密切相关。进一步实验表明，L. murinus在减轻CF引起的肠道毒性的同时，还能增强加工CF霜的效果，为CF的安全有效临床应用提供了新的策略，无论是在加工前还是加工后。

作者贡献声明

闫梦凡：研究。万杰：方法学、研究。牟巧星：撰写——初稿、方法学、正式分析。冯涵：撰写——初稿、方法学、正式分析。黄一佳：研究、正式分析。严晓宇：方法学、正式分析。吴万星：撰写——初稿、方法学、正式分析。潘晓琪：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念构思。张子健：撰写——

未引用参考文献

Commission, 2025; Hu et al., 2021; Yao et al., 2019; Wang Xiaohong and Tan, 2013.

数据可用性声明

数据集可在NCBI序列读取档案中获取，BioProject ID为PRJNA1371376。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

伦理批准声明

所有动物实验均获得了成都中医药大学实验室动物福利伦理委员会的批准（2024128），中国成都。本研究中不包含任何临床研究或患者数据。

披露

本研究仅使用Kimi和DeepSeek进行语言修改。虽然这些工具有助于改进语言和表达，但整个内容仍由作者仔细审查和确认。内容准确性和完整性由作者负责。

资助声明

本研究得到了国家自然科学基金（编号U24A20790）、四川省科技计划（编号2026NSFSC0613, 2024NSFSC0054）、四川省中医药管理局（编号2024ZD02）、成都中医药大学及其附属医院的联合创新基金（编号WXLH202402030）以及成都中医药大学的新林学者研究促进项目（MPRC2024023）的支持。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。