经过亲水性改性的[Cr(CO)?]费歇尔卡宾：氨基酸连接基团调控其在水中的分配行为及一氧化碳的释放动力学

《Journal of Organometallic Chemistry》：Hydrophilicity-Engineered [Cr(CO) 5] Fischer Carbenes: Amino Acid Tethers Tune Aqueous Partitioning and CO Release Kinetics

本研究通过引入氨基酸盐链到Fischer羰基Cr(CO)?配合物，调控疏水性实现可控CO释放，DFT揭示水攻击路径与CO释放机制，建立结构-性质-功能框架，推进水溶性CORM平台在生物医学中的应用。

　　

Huma Khan|张晓|刘曼|Alaa Salah G. Osman|郑玲静|李宇|Ashwaq Qasam|张伟强

应用表面与胶体化学国家重点实验室（教育部），陕西师范大学化学与化学工程学院，西安，710119，中国；

摘要

一氧化碳释放分子（CORMs）具有治疗潜力，但通常缺乏水溶性和可预测的动力学特性，尤其是在疏水性的[Cr(CO)₅]骨架中。在这里，我们介绍了一种亲水性工程策略，通过在Fischer-卡宾[Cr(CO)₅]复合物（CORM-521至CORM-525）中引入氨基酸接头，实现了对水溶性和水解触发的一氧化碳释放的控制，而不会干扰五羰基核心。系统性的侧链变化建立了一个可调的分区窗口（logP = 0.73至-0.15），该窗口控制着一氧化碳的释放速率：亲水性接头（Gly、Ala、Val）表现出高效的一氧化碳释放，并具有伪一级动力学；而最疏水的类似物（Phe）在实验条件下是惰性的；UV-Vis肌红蛋白测定显示logP与t_1/2之间存在负相关。DFT（B3LYP/LANL2DZ）揭示了一个统一的途径，即水攻击Fischer-卡宾的α-碳位点，随后通过O₂辅助氧化和逐步解离的16电子态释放一氧化碳，从而解释了亲水性与反应性的关系。这建立了一个结构-性质-功能框架，并提出了一个可推广的设计规则——使用紧凑的极性氨基酸接头来同步水制剂与目标一氧化碳释放动力学，从而开发出机械上可预测的、水溶性的CORM平台，用于生物医学应用。

引言

一氧化碳（CO）作为第三种气体信使，与NO和H₂S一样[[1], [2], [3], [4], [5], [6]]，具有广泛的治疗潜力，包括抗菌、抗炎和缺血-再灌注保护作用[[9,10]]。然而，其临床应用受到靶向释放、低水溶性、低生物利用度和短半衰期的限制[[11]]。尽管过渡金属羰基复合物（CORMs）有效解决了CO运输的问题[[12]]，但开发具有精确时空控制、刺激响应释放和组织靶向能力的高级CORMs仍然是研究的重点。这一研究方向促使人们广泛探索了各种过渡金属，包括Ru、Mn、Fe、Mo和Cr[[13,14]]。其中，铁羰基复合物因其天然的生物学相关性和较低的固有毒性而成为酶触发的一氧化碳释放分子（ET-CORMs）[[15]]。最近的一个例子是cathepsin B触发型的Fe-CORM，用于靶向肿瘤递送，证明了使用无毒金属核心实现可控释放和特异性靶向的可行性[[16]]。水溶性对于CORM的疗效至关重要，它使得CORM能够在生物流体中分布、实现靶向递送并提高生物利用度[[17]]（图1）。早期水溶性CORMs（如CORM-3 ([RuCl(CO)₃(η²-glycinate)]）利用两性氨基酸配体来提高溶解度[[18], [19], [20]]，而离子型CORMs（例如含有季铵盐的ALF062）和生物缀合物（例如维生素衍生的B12-ReCO-RM2）进一步推动了这一领域的发展[[14],[20], [21], [22], [23], [24], [25]]。尽管取得了显著进展，但多齿配体骨架的一个关键限制是它们固有的低一氧化碳负载能力（ηCO = m(CO) / m(CORM)）。尽管使用多齿螯合配体是一种提高复合物稳定性和精细调节一氧化碳释放动力学的有效策略[[19]]，但这种方法在结构上限制了理论上一氧化碳的负载量，因为这些配体会占据本可用于释放一氧化碳的金属配位位点[[23,26]]。

五羰基复合物[M(CO)₅L]（M = Cr、Mo、W、Mn；L = 卤化物）[[27]]提高了一氧化碳的负载能力（ηCO > 30%）并通过卤化物配体增强了溶解度，但缺乏对一氧化碳释放的动力学控制。使用β-环糊精[[28], [29], [30]]和PLGA[[31]]的封装策略扩展了应用范围，但仍然需要辅助配体来同时稳定五羰基核心、调节释放并保持溶解度。由氨基稳定的Fischer-卡宾配体可以保护金属羰基核心免受生理条件下的降解[[32], [33], [34]]。然而，现有的Fischer-卡宾CORMs通常需要光解来实现可控释放，这限制了其在深层组织中的应用，而氨基酸酯衍生物对溶解度和释放动力学的控制效果不佳[[35,36]]。在这里，我们报道了用氨基酸盐接头功能化的Fischer-卡宾CORMs（CORM-521至CORM-525）。这些离子接头提高了水溶性，而基于Cr的Fischer-卡宾核心保持了高的一氧化碳负载能力。亲水性评估和一氧化碳释放测定显示，亲水性影响了一氧化碳的释放，并且通过烷基链修饰可以调节动力学。这些CORMs通过质谱、NMR和IR进行了全面表征，实现了溶解度、负载量和可控释放的平衡，推动了基于一氧化碳的疗法的发展。

结果与讨论

为了将高一氧化碳负载量与水溶性结合起来，我们用亲水性氨基酸盐接头对Fischer-卡宾稳定的Cr(CO)₅五羰基CORM骨架进行了功能化。如图1所示，在三乙胺存在下，甲氧基取代基在甲醇中的亲核氨基水解（(CO)₅Cr=C(OCH₃)CH₃与氨基酸反应，生成相应的氨基甲酸酯中间体。简单的酸处理（1M HCl）后去除

结论

Cr(CO)₅类的氨基酸接头Fischer-卡宾提供了一种模块化的基础结构，实现了高一氧化碳负载量与水溶性和可预测释放的平衡。通过改变连接体的种类（从苯丙氨酸到甘氨酸），我们建立了一个可调的亲水性窗口（logP ≈ 0.73至-0.15），该窗口与水解驱动的一氧化碳释放变化相关；更亲水的接头（Gly、Val和Ala）增强了卡宾连接处的局部水合层，降低了有效屏障

CRediT作者贡献声明

Huma Khan：研究、方法学、原始草稿撰写； 张晓、刘曼、Alaa Salah G. Osman：软件； 郑玲静、李宇和Ashwaq Qasam：资源； 张伟强：撰写-审阅和编辑、概念化和监督。

资助

本工作得到了国家自然科学基金（21371112）的支持。

伦理批准

本文不包含任何涉及人类或动物受试者的研究。

CRediT作者贡献声明

Huma Khan：撰写——原始草稿、方法学、研究。 张晓：资源。 刘曼：软件。 Alaa Salah G. Osman：软件。 郑玲静：资源。 李宇：资源。 Ashwaq Qasam：资源。 张伟强：撰写——审阅与编辑、监督、概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。