《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》：Pharmacokinetic profiling of the bioactive components of Sijunzi Decoction in a rat model of breast cancer: insights into herb-drug interactions with cyclophosphamide
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四君子汤（SJZD）关键活性成分在乳腺癌大鼠中的药代动力学特征及与环磷酰胺的相互作用研究显示，病理状态和化疗显著改变其代谢过程，影响临床联用安全性。
张再梅|张玉萌|高荣荣|赵春杰|赵敏|黄一禾
沈阳药科大学药学院，中国辽宁省沈阳市文华路103号
摘要
本研究探讨了四君子汤（SJZD）成分的药代动力学及其与环磷酰胺（CTX）在乳腺癌（BC）大鼠体内的相互作用。乳腺癌模型是通过使用7,12-二甲基苯[a]蒽（DMBA）诱导建立的。利用UPLC-Orbitrap-MS/MS技术，我们在大鼠血浆中检测到了23种来自SJZD的化合物。随后，我们开发了一种经过验证的UPLC-TQ-MS/MS方法来定量这7种生物活性成分。与正常大鼠相比，乳腺癌模型大鼠的药代动力学发生了显著变化：人参皂苷Rb1和Rc的体内暴露量增加且消除时间延长，而甘草酸的清除速率加快。与CTX联合使用时，人参皂苷的吸收量进一步增加，但甘草衍生化合物（甘草素、异甘草素、表甘草素和甘草酸）的暴露量显著降低且清除速率加快。这些发现表明，乳腺癌病理状态显著改变了SJZD成分在体内的分布，并且CTX会引发复杂的草药-药物相互作用。本研究为SJZD作为乳腺癌患者的辅助治疗提供了重要的药代动力学依据，尤其是在与化疗联合使用时。
引言
乳腺癌（BC）仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因[1]。尽管手术结合化疗是治疗的基石，但其伴随的毒性作用（如骨髓抑制和胃肠道功能障碍）严重影响了患者的生活质量[2]。这凸显了有效辅助治疗对于提高治疗耐受性和临床效果的重要性。
传统中医（TCM）在整合肿瘤学中越来越多地被用来缓解这些不良反应[3]、[4]。四君子汤（SJZD）是一种经典方剂，由人参根及根茎（Panax ginseng C.A.Mey.）、白术根茎（Atractylodes macrocephala Koidz.）、茯苓（Poria cocos (Schw.) Wolf.）和甘草根及根茎（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）组成，已被证明有助于缓解化疗引起的疲劳和胃肠道反应[5]、[6]。其药理作用归因于多种生物活性成分，包括人参皂苷、黄酮类和三萜类[7]、[8]。然而，SJZD的合理临床应用依赖于对其体内分布的深入理解。
草药成分的药代动力学（PK）会因病理状态而发生显著变化[9]、[10]。尽管SJZD常被用作乳腺癌的辅助治疗，但在乳腺癌病理状态下的具体药代动力学特征及其与常见化疗药物（如环磷酰胺（CTX）的潜在相互作用仍知之甚少。这一知识空白阻碍了这种草药-药物组合的合理应用，并可能带来不可预见的相互作用风险[11]、[12]。
因此，本研究旨在：（1）利用超高效液相色谱-Orbitrap串联质谱（UPLC-Orbitrap-MS/MS）全面表征SJZD中的循环成分；（2）比较健康大鼠与患乳腺癌大鼠中主要生物活性成分的药代动力学特征；（3）研究CTX联合使用对其药代行为的影响。通过采用经过验证的UPLC-三重四极杆质谱（UPLC-TQ-MS/MS）方法，我们为SJZD在乳腺癌治疗中的合理和安全使用提供了关键见解。
化学物质和试剂
所用的草药原料包括人参（RS，Panax ginseng C.A.Mey.）、白术（BZ，Atractylodes macrocephala Koidz.）、茯苓（FL，Poria cocos (Schw.) Wolf.）和甘草（GC，Glycyrrhiza uralensis Fisch.），均购自中国沈阳的国大药房。阿特拉汀醇III、人参皂苷Rb1、甘草素、表甘草素、甘草酸、淫羊藿苷和橙皮苷的参考标准品来自国家食品药品监督管理局。
大鼠血浆中SJZD衍生化合物的鉴定
图1显示了使用UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS在正离子和负离子模式下获得的总离子色谱图（TICs）。根据准确的分子量和MS/MS裂解模式，我们在大鼠口服SJZD后在其血浆中鉴定或初步表征了23种化合物（见图S2，表1）。这些成分包括九种黄酮类、七种三萜皂苷、两种香豆素、两种倍半萜类和其他三种化合物。
结论
总之，本研究全面表征了SJZD中关键生物活性成分的血浆药代动力学。我们发现，乳腺癌病理状态以成分依赖的方式显著改变了这些成分的体内分布，我们将这种现象称为“病理选择性分布”。此外，与环磷酰胺（CTX）联合使用会引发“差异性草药-药物相互作用”，主要表现为增强人参皂苷的体内暴露量，同时降低其他成分的暴露量。
伦理声明
本动物实验已获得沈阳药科大学医学伦理委员会的批准（批准编号：SYPU-IACUC-S2024-0329-201）。所有实验操作均严格遵循美国国立卫生研究院关于实验室动物护理和使用的指南。
资金来源
本研究得到了中国国家自然科学基金青年科学基金项目（项目编号：81803488）和辽宁省科技厅应用基础研究计划（青年专项）（项目编号：2023JH2/101600013）的支持。
作者贡献声明
黄一禾：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源提供、概念构思。
张玉萌：撰写 – 初稿撰写、方法验证、实验设计、数据管理。
高荣荣：实验设计、数据分析。
赵春杰：资源协调、实验实施。
赵敏：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源提供、项目管理、资金筹集、概念构思。
张再梅：撰写 – 初稿撰写、方法验证、实验设计、数据分析。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或可能影响本文研究结果的个人关系。
