《Materials Chemistry and Physics》：Enhanced Quercetin Bioavailability and Precision Targeted Release: A Synergistic Pectin/Starch Copolymers Incorporated Zeolitic Imidazolate Framework-8 (ZIF-8) for Colorectal Cancer Therapy
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构建PEC/S/ZIF-8@QC纳米载体实现pH响应型槲皮素靶向递送，通过双乳液法制备的纳米载体系生物相容性良好（正常细胞存活率94.3%），对HCT 116细胞具有显著抑制效果（存活率49%），在pH 5.4肿瘤微环境中96小时累积释放率达97.25%，较生理pH 7.4环境释放效率提升70.7%。
Mohammad Najafi|Yaser salemi|Mehrab Pourmadadi|Mona Nourhashemi|Tahmineh Ahmadi
伊朗德黑兰Amirkabir技术大学化学系，邮编1591634311
摘要
结直肠癌（CRC）仍然是癌症相关死亡的最大原因，因此需要高度精密的药物输送方法来获得最佳治疗效果。在这项研究中，我们构建了一种PEC/S/ZIF-8纳米载体，用于调控黄酮类化合物槲皮素（QC）的释放。该纳米载体通过双乳液包裹技术制备，随后使用FESEM、DLS、FTIR和XRD技术对其结构和形态特征进行了分析。实验结果显示：在pH 5.4（肿瘤微环境）条件下，槲皮素的释放效率为45.72%，包封效率为84.25%；而在pH 7.4（生理条件）下，释放效率仅为56%。这种释放行为受pH值影响，证实了该纳米载体在实现药物精准输送方面的潜力。此外，该纳米载体在正常细胞中的存活率超过94%，表现出中等毒性；MTT实验表明其对CRC细胞（HCT 116）的毒性显著降低（存活率下降51%）。这些结果表明，PEC/S/ZIF-8@QC纳米载体是一种生物相容性良好、疗效显著且具有pH响应性的药物输送平台，适用于基于槲皮素的CRC治疗。
引言
结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率持续上升[1]。据世界卫生组织（WHO）统计，每年有数百万人因此丧生[2]。年龄、肥胖、缺乏运动、家族病史、炎症性肠病以及高红肉摄入和低纤维饮食等都是CRC的主要风险因素[3][4]。遗传突变驱动的肿瘤进展在多种癌症类型中均有报道，这进一步凸显了精准靶向治疗的重要性[5]。早期检测手段如结肠镜检查、CT成像和粪便隐血试验能够提高生存率。然而，现有治疗方法仍存在药物选择性差、副作用明显及疗效不足等问题，亟需改进[6]。计算肿瘤学研究指出，癌症进展涉及复杂的、患者特异性的信号通路激活模式，因此需要个性化且针对特定通路的靶向治疗系统[7]。为克服这些挑战，研究人员致力于改进药物输送系统（DDS），以提高CRC治疗的准确性和疗效。由于水凝胶具有良好的生物相容性、可降解性以及能够调控药物释放的能力，因此受到了广泛关注[8]。三维聚合物网络可将药物封装在其内部，从而根据pH值、温度或酶的存在等特定刺激调控药物释放[9]。pH敏感型水凝胶能在肿瘤的酸性环境中释放药物，而热敏型水凝胶则会对肿瘤部位的局部温度变化作出反应[10][11]。患病组织中的炎症和免疫微环境变化常产生酸性条件，这为设计pH响应性纳米载体提供了依据[12]。研究表明，果胶（PEC）和淀粉等天然成分在制备水凝胶方面具有巨大潜力。淀粉（S）是一种可生物降解、无毒的多糖，可用于长时间控制药物释放[13][14]。类似地，精胺修饰的聚合物胶束也能在酸性肿瘤环境中通过质子化加速药物扩散[15]。
果胶因其作为多糖的特性（主要来源于水果），对胃部pH值的变化具有反应性，并且具有生物相容性，因此非常适合用于口服药物的输送[16]。通过添加其他成分，可以进一步增强果胶的这些特性，实现持续的药物释放[17]。
除了天然成分外，混合材料（如ZIF-8，一种沸石咪唑骨架）也被越来越多地认为是在水凝胶基药物输送系统中的重要组分[18]。ZIF-8具有较大的表面积、稳定的结构，并能在肿瘤组织的酸性环境中选择性释放药物，从而减少副作用并提高治疗效果[19]。通过整合功能性配体和纳米颗粒，基于ZIF-8的水凝胶能够实现更精准的CRC治疗[20]。
最近的多功能肿瘤微环境响应纳米平台研究显示，结合氧合策略与多模式治疗机制可显著提升抗癌效果，凸显了智能、刺激响应型纳米载体在肿瘤学中的重要性[21]。在水凝胶基药物输送系统中，双乳液技术常用于优化药物包封和释放性能[22]。药物首先溶解在水相中，然后乳化到含有聚合物的有机相中，最后通过水包油包水乳液中的第二水相固化。这种技术特别适用于CRC治疗，能有效包封亲水性药物，保持稳定性并延缓早期降解[23]。
槲皮素（QC）是一种多酚类黄酮，具有抗氧化、抗炎和抗癌作用，是潜在的抗癌候选物质。但由于其水溶性低，生物利用度较低[24]。在CRC治疗中，槲皮素通过调节氧化应激、炎症和细胞凋亡发挥关键作用[25]。它与CRC的病理生理过程密切相关，能抑制肿瘤生长、杀死CRC细胞并减轻炎症。此外，槲皮素的代谢产物2,4,6-三羟基苯甲酸和苯乙酸也有助于预防和治疗CRC[26]。最新研究还表明，槲皮素能调控铁死亡相关通路和氧化应激反应，从而调节与癌症治疗相关的细胞死亡机制[27]。
鉴于这些因素，将槲皮素整合到由果胶、淀粉和ZIF-8组成的水凝胶系统（PEC/S/ZIF-8@QC）中，是一种新型且具有前景的调控释放方法。该方法能充分发挥槲皮素的疗效，同时通过精准输送减少全身副作用，延长释放时间并提高药物稳定性。本研究将开发并表征PEC/S/ZIF-8@QC水凝胶，评估其物理化学性质、释放行为以及对CRC细胞的细胞毒性效应。
材料
2-甲基咪唑（C4H6N2）、六水合硝酸锌（Zn(NO3)2·6H2O）、淀粉、二甲基亚砜（DMSO）、乙酸乙酯和果胶购自德国达姆施塔特的Merck公司；99.9%纯度的二甲基亚砜（DMSO）、纯度超过95%的槲皮素（HPLC检测）、97.5%纯度的MTT试剂（HPLC检测）、胎牛血清（FBS）和青霉素-链霉素混合物（PEN-STR）购自美国Sigma-Aldrich公司；12 kDa截留率的透析袋由美国Spectrum Laboratories公司提供；Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）也用于实验。
FTIR分析
淀粉的FTIR光谱在约3300 cm-1处显示出O-H伸缩振动特征，在约2930 cm-1处显示出C-H伸缩振动；结合水分子的H-O-H弯曲导致1640 cm-1处的峰值；淀粉中的C-O和C-C伸缩振动则体现在1150–900 cm-1范围内的谱线[31]。果胶在1620 cm-1和1420 cm-1处也有特征谱线，表明其结构不对称性。
结论
本研究成功构建并表征了一种PEC/S/ZIF-8@QC纳米载体，实现了在酸性肿瘤微环境中的精准药物释放。该纳米载体在pH值变化时能显著增加药物释放量，确保了靶向性，并减少了生理条件下的药物泄漏。结构和功能分析证实了其生物相容性、稳定性和高药物包封效率。
作者贡献声明
Mohammad Najafi：负责撰写、审稿与编辑、数据可视化、软件应用、资源准备、实验设计、资金获取及数据整理。Mehrab Pourmadadi：负责撰写、审稿与编辑、数据可视化、结果验证、实验监督、软件应用、资源管理、实验设计、资金获取及数据分析。Yaser salemi：负责撰写、初稿撰写、数据可视化、软件应用、资源准备及数据分析。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益冲突或个人关系。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益冲突或个人关系。
