《The FASEB Journal》：Aging-Driven Inter-Organ Crosstalk in Postmenopausal Osteoporosis: From Immunometabolic Drift to Multisystem Frailty
编辑推荐：
这篇综述重新定义了绝经后骨质疏松症（PMOP），不再将其视为单纯的骨量流失，而是一个由雌激素缺失与衰老交织引发的、全身性的多系统脆弱状态。文章深入剖析了免疫代谢漂移（Immunometabolic Drift）如何作为核心驱动力，重塑骨髓微环境、肠道菌群-代谢物轴、肌肉-骨骼对话等关键器官间网络，并探讨了细胞外囊泡（EVs）和运动衍生因子（如肌因子、代谢物）在信号传递与治疗干预中的潜力。
衰老驱动的绝经后骨质疏松症多器官间通讯：从免疫代谢漂移到多系统衰弱
2 免疫代谢漂移：系统层面的触发因素
传统观点将绝经后骨质疏松症（PMOP）归咎于雌激素减少导致的骨重塑失衡。然而，新的视角将其视为一种“免疫代谢漂移”——即伴随衰老和雌激素撤退，免疫系统与新陈代谢的稳态设定点发生系统性偏移。这种漂移并非局限于骨骼，而是在骨髓、肌肉、脂肪组织、肠道、血管和神经回路等多个器官系统中同时发生，形成自我强化的恶性循环。雌激素缺失移除了关键的抗炎和骨保护约束，而衰老带来的免疫衰老（如初始T细胞库减少）和炎性衰老（持续的低度炎症）共同降低了慢性炎症的阈值。这种“双重打击”使免疫细胞表型偏向促破骨细胞生成，例如T辅助17（Th17）细胞优势、调节性T（Treg）细胞不足，以及M1型巨噬细胞的极化，从而将全身性免疫老化转化为骨骼的分解代谢。
免疫代谢漂移汇聚于几个高杠杆的调控节点：首先是RANKL/RANK/OPG轴失衡，这是破骨细胞分化和活化的核心信号通路。其次，Th17/Treg细胞的失衡通过白介素-17（IL-17）等细胞因子持续刺激破骨发生。再者，调节性B细胞（Bregs）产生的抗炎因子IL-10对破骨的抑制作用减弱。此外，骨髓脂肪组织（BMAT）的扩张不仅占据成骨空间，其分泌的炎症因子（如TNF-α、IL-6）也重塑了骨髓微环境，加剧炎症和骨吸收。线粒体功能障碍和氧化还原失衡则作为上游放大器，增加活性氧（ROS）并扰乱炎症信号输出。
临床上，这种漂移表现为低度炎症、胰岛素抵抗、异位脂肪沉积、肌肉减少症（肌少症）和衰弱表型的耦合。这些系统层面的“漂移指标”共同指向PMOP是一种全身性的脆弱状态，而非孤立的骨骼疾病。
3 骨骼作为内分泌-免疫枢纽：外向信号与系统回路
骨骼远不止是支撑结构，它更是一个活跃的内分泌和免疫调节器官。骨细胞、成骨细胞和破骨细胞构成了一个复杂的信号网络，通过分泌骨因子（如FGF23、骨钙素、硬化素）和免疫介质（如RANKL/OPG），与肾脏、脂肪、肌肉、心血管及中枢神经系统进行广泛对话。
骨髓脂肪组织（BMAT）是这一对话的关键节点。随着衰老和雌激素缺乏，BMAT显著扩张。它并非惰性的填充物，而是代谢活跃的器官，能够分泌促炎细胞因子和趋化因子，从而改变骨髓内的免疫-代谢微环境，将局部重塑失衡的信号放大至全身。这种“脂肪化”的骨髓微环境，通过影响间充质干细胞的命运（偏向脂肪生成而非成骨），并改变造血干细胞（HSCs）的生态位，共同推动免疫代谢漂移和系统性衰弱。
4 PMOP中的器官间轴：从局部骨重塑到多系统衰弱
基于上述认识，PMOP可被理解为由多个双向通讯轴构成的网络疾病。
4.1 骨-肌肉轴（骨肌减少症）
骨与肌肉通过共享的炎症、内分泌和机械通路耦合衰退，形成“骨肌减少症”。肌肉分泌的肌因子（如鸢尾素、IL-6家族信号）和运动代谢物（如β-氨基异丁酸，BAIBA）能调节骨重塑。反之，骨骼来源的骨钙素等也影响肌肉功能。衰老和活动减少削弱了这种机械-代谢对话，加速了骨与肌肉的双重流失。因此，联合抗阻训练与营养优化，以骨骼脆性和身体功能为双重终点进行干预，显得尤为重要。
4.2 骨-脂肪轴
全身性脂肪炎症（代谢性炎症）和骨髓脂肪扩张共同作用。脂肪组织分泌的脂肪因子和炎症因子（如TNF-α、IL-6）对骨重塑具有内分泌/旁分泌调控作用。即使在骨密度（BMD）未明显降低的肥胖个体中，低度炎症也可能损害骨强度和材料特性，形成“肥胖相关性骨脆弱”。临床上，胰岛素抵抗和2型糖尿病与绝经后女性骨折风险增加相关，提示需对PMOP进行代谢与骨骼风险的联合评估。
4.3 骨-肠道轴
肠道菌群及其代谢产物是骨代谢的重要远程调控者。短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（通过FXR/TGR5受体）、吲哚类等微生物代谢物，可通过肠道信号传导和血液循环，调节骨免疫和成骨/破骨细胞的能量代谢。雌激素缺乏会损害肠道屏障完整性，增加内毒素负荷和全身炎症，从而加剧骨吸收。益生菌、益生元或粪便微生物移植（FMT）等干预手段，通过恢复屏障功能（如紧密连接蛋白ZO-1）和调节免疫（如增加Treg、减少Th17），在临床前模型中显示出改善骨丢失的效果。
4.4 骨-血管轴（钙化悖论）
骨质疏松与心血管疾病在老年女性中常并存，共享炎症、氧化应激等风险因素。“钙化悖论”指出，骨矿物质流失与血管钙化可以并行进展，其分子桥梁包括共享的RANKL/OPG轴、Wnt通路调节剂（如硬化素）以及维生素K2依赖的基质Gla蛋白（MGP）活化途径。细胞外囊泡（尤其是基质囊泡）是病理性异位钙化的核心载体。因此，临床管理需要整合骨折预防和心血管风险控制。
4.5 骨-脑/神经轴
骨骼分泌的骨钙素等信号可影响认知、应激行为和神经生理调节。RANKL/RANK信号在中枢神经系统和神经炎症调节中也有作用。更年期过渡常伴随睡眠/昼夜节律紊乱、情绪和认知症状，这些神经行为状态通过活动反馈环路影响骨骼负荷和炎症水平。例如，运动诱导的鸢尾素就被认为是连接骨骼、肌肉和大脑的多器官信使。
4.6 骨-免疫器官轴
脾脏、淋巴结等外周免疫器官与骨髓共同塑造破骨细胞生成和全身炎症状态。例如，调节性B细胞（Bregs）通过分泌IL-10抑制破骨细胞分化，而在卵巢切除（OVX）模型中，Bregs数量减少。益生菌干预可系统性重塑多个淋巴组织（脾脏、淋巴结、派尔集合淋巴结）中的Th17/Treg平衡，从而缓解骨丢失。衰老相关的髓源性抑制细胞（MDSCs）扩增和功能重编程，也增强了破骨生成潜力。
5 信使：肌因子/代谢物与细胞外囊泡
运动通过重塑可溶性运动因子（肌因子和代谢物）和释放循环中的细胞外囊泡（EVs），重编程器官间通讯。
运动时，骨骼肌分泌包括IL-6、IL-15、鸢尾素、METRNL、肌肉生长抑制素在内的肌因子，以及BAIBA等小分子代谢物。BAIBA能通过受体信号保护骨细胞免受ROS损伤，并诱导骨细胞分泌FGF23，在OVX模型中，补充L-BAIBA可抑制破骨生成并减轻骨丢失。
细胞外囊泡（EVs）则是更强大的“系统信使”。它们是由大多数细胞释放的异质性脂质双层颗粒，携带蛋白质、RNA、脂质和代谢物等“货物”，能反映亲本细胞状态并调控受体细胞表型。在PMOP背景下，骨骼细胞、骨髓基质/免疫细胞释放的EVs调控成骨-破骨耦合；肌肉和脂肪来源的EVs可进入循环，影响远端代谢和免疫程序；内皮来源的EVs参与血管炎症；甚至细菌来源的EVs也能在屏障功能障碍时系统性调节宿主免疫。因此，工程化改造EVs（如表面修饰、增强载药）正成为有前景的治疗平台。
结语
这篇综述系统地将绝经后骨质疏松症（PMOP）从一个孤立的骨骼疾病，重新定位为一个由衰老和雌激素缺失触发的、涉及免疫代谢漂移的多系统网络障碍。其核心在于骨髓、肠道、肌肉、脂肪、血管和神经系统之间复杂的双向对话失调。未来管理PMOP的策略，应从单纯的“抗骨吸收”转向“网络重置”，整合抗骨折疗法、功能恢复、跌倒预防、心脏代谢风险控制和炎症监测，采用复合终点和表型分层的方法，旨在协同恢复全身的生理韧性。
