《Materials Today Bio》：Revolutionizing protein degradation: Harnessing nanoparticles for PROTAC delivery
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本综述系统阐释了纳米药物递送系统如何通过物理包封、化学偶联或仿生策略，克服PROTAC分子（蛋白降解靶向嵌合体）固有的理化与药代动力学瓶颈，如溶解性差、膜渗透性低和脱靶效应，从而增强其生物利用度、细胞递送效率和靶向特异性，为解锁这类变革性药物的临床转化潜力提供了关键路径。
PROTAC技术：事件驱动的降解机制及其递送挑战
蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting chimera, PROTAC）代表了药物发现领域的范式转变。与传统小分子抑制剂占据活性位点的“占据驱动”机制不同，PROTAC通过“事件驱动”机制，劫持细胞的泛素-蛋白酶体系统，诱导目标蛋白的特异性泛素化和降解。这种催化消除模式具有三大核心优势：能够靶向传统认为“不可成药”的靶点；通过亚化学计量的催化作用实现强效且持久的疗效；以及通过消除靶蛋白本身来克服耐药性。然而，PROTAC的高分子量、显著疏水性、膜渗透性差和缺乏组织特异性等固有特性，严重限制了其向病灶的有效递送，构成了其临床转化的主要瓶颈。
纳米颗粒在PROTAC递送中的应用
为了克服上述障碍，纳米药物递送系统应运而生，成为一个强大的平台。根据药物与载体结合方式的不同，PROTAC递送策略可分为生物载体、化学偶联和物理包封三大类。其中，利用外源性纳米载体通过疏水、静电等相互作用包载PROTAC的物理递送是主流策略。各种纳米颗粒，包括有机、无机、仿生及前药平台，已被广泛探索用于优化PROTAC性质并增强治疗效果。
有机纳米颗粒基PROTAC递送进展
有机纳米颗粒主要包括脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和聚合物胶束。
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脂质纳米颗粒：脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNP）由磷脂和胆固醇组成，其两亲性使其能在水相中自发形成囊泡结构，将疏水的PROTAC包封在疏水内核中，从而增强药物的溶解性和稳定性。研究通过表面修饰叶酸、cRGD肽等靶向配体，或共递送PROTAC与其他药物（如化疗药、光敏剂），显著提高了其靶向性和协同治疗效果。然而，LNP也存在可能引发免疫反应、制备工艺复杂及储存稳定性欠佳等缺点。
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聚合物纳米颗粒：聚合物纳米颗粒（Polymeric Nanoparticles, PNP）由可生物降解的单体（如丙交酯、乙交酯）聚合而成，具有良好的结构可控性和生物相容性。通过引入对肿瘤微环境（如酸性pH、高还原性谷胱甘肽GSH、特定酶）响应的链接子，可以设计智能响应型PNP，实现PROTAC在病灶部位的可控释放。例如，基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）或双响应性DS-PLGA的纳米颗粒已被成功用于PROTAC递送。
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聚合物胶束：聚合物胶束（Polymeric Micelles, PMs）通常由两亲性嵌段共聚物（如PEG-PLGA）自组装形成核-壳结构，疏水核心包载药物，亲水外壳提供空间稳定并延长血液循环。PMs结合了LNP和PNP的优点，具有更高的稳定性和更好的生物相容性。研究已开发出pH响应型、靶向修饰型（如Angiopep-2修饰用于穿透血脑屏障）以及兼具诊疗功能的多功能PMs平台。
无机纳米颗粒基PROTAC递送进展
与有机纳米颗粒相比，无机纳米颗粒（如介孔二氧化硅纳米颗粒、金纳米颗粒）具有化学稳定性高、载药量大、表面易功能化等优势。
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二氧化硅纳米颗粒：介孔二氧化硅纳米颗粒（Mesoporous Silica Nanoparticles, MSNs）具有蜂窝状多孔结构，可通过表面修饰“门控”分子（如光响应性聚赖氨酸）实现刺激响应性药物释放。与氧化铁等材料复合形成的杂化纳米颗粒，还能兼具靶向递送和影像监控功能。
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金纳米颗粒：金纳米颗粒（Gold Nanoparticles, GNPs）具有独特的物理化学性质和易于修饰的表面化学，可通过共价（如S-Au键）或非共价方式负载PROTAC。研究通过构建核壳结构或设计pH响应性涂层，提高了GNPs的肿瘤富集和药物释放可控性。此外，基于GNPs的光热触发、原位催化激活的前药递送系统也展现出精准的时空控制能力。
仿生纳米颗粒基PROTAC递送进展
仿生纳米技术通过用天然细胞膜（如癌细胞膜、巨噬细胞膜、红细胞膜）包裹合成纳米颗粒，赋予其源细胞的生物学功能，如免疫逃避、长循环和同型靶向能力。例如，癌细胞膜包裹的纳米颗粒能精准靶向同源肿瘤；巨噬细胞膜包裹的颗粒可用于调控动脉粥样硬化中的巨噬细胞表型。融合不同细胞膜（如血小板-红细胞杂合膜）的纳米颗粒还能结合多种功能，实现更优的递送效果。然而，其大规模生产面临成本高、血液来源有限等挑战。
纳米颗粒基PROTAC前药递送进展
将PROTAC分子化学修饰为前药，再与纳米载体结合，是克服药物泄漏和实现精准激活的有效策略。主要策略包括：
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“分-合”递送策略：将PROTAC药效团拆分为两个互补但无活性的单体，它们在体内分别循环，仅在肿瘤微环境中通过特定相互作用自组装成活性纳米颗粒。
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生物正交点击递送策略：将两个惰性前体分别递送至肿瘤部位，通过肿瘤内原位发生的点击化学反应（如叠氮-炔环加成）共价连接，生成活性PROTAC。
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条件激活型前药策略：将PROTAC可逆地衍生化为可被疾病微环境特定信号（如活性氧ROS、低氧、特定酶、pH）激活的前药形式，然后连接或包载于纳米载体中。例如，连接ROS/低氧双响应性连接子的PROTAC前药纳米粒，能在肿瘤部位被特异性激活。
PROTAC的临床转化：现状与纳米技术的作用
自2019年首个PROTAC候选药物ARV-110进入临床以来，已有多个PROTAC分子进入临床试验阶段，如靶向雌激素受体（ER）的ARV-471、靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的HSK29116等，其适应症也从癌症扩展到炎症性疾病。纳米技术在推动PROTAC临床转化中扮演着关键角色：它能提高难溶性PROTAC的溶解度和稳定性；实现靶向、按需释放以最大化疗效和安全性；促进肿瘤穿透和药物均匀分布；并允许诊疗一体化。
纳米基PROTAC递送的挑战与前景
尽管前景广阔，纳米递送系统仍面临免疫原性、长期生物安全性、规模化生产等挑战。未来的发展方向应聚焦于开发可生物降解的材料（如特定无机离子或聚合物）、实现从组织到亚细胞器的多级靶向、确保高载药量与病灶部位的可控释放、设计免疫协同策略，并尽早评估可放大生产的可行性。例如，可生物降解的金属氧化物（如氧化锌ZnO、磷酸钙CaP）纳米颗粒能在酸性环境中溶解，既释放药物又提供协同治疗作用，且其降解产物易于清除。此外，将PROTAC与抗体、多肽等靶向分子偶联，再借助纳米载体递送，也是实现精准治疗的互补策略。
结论
总之，PROTAC技术为靶向“不可成药”蛋白和克服耐药性提供了革命性的催化策略，但其临床转化受限于固有的递送挑战。纳米颗粒递送系统通过多种设计策略，有效解决了PROTAC的溶解性、稳定性和靶向性等问题，显著提升了其治疗潜力。尽管仍存在免疫原性和长期安全性等挑战，但随着可生物降解材料、智能响应系统和多级靶向策略的发展，下一代智能纳米递送系统有望加速PROTAC的临床转化，最终为多种难治性疾病带来新的希望。
