《Molecular Aspects of Medicine》：Viral triggers and genetic predisposition in ocular autoimmunity: unraveling the breakdown of immune privilege and advancing targeted therapeutics
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眼睛免疫特权通过物理屏障和免疫抑制分子（如FasL、PD-L1）及细胞（调节性T细胞、RPE细胞）维持，病毒（如CMV、Rotavirus）通过分子模拟和抑制机制打破平衡，引发非感染性葡萄膜炎等免疫介导疾病。遗传因素（HLA-A29/B27、NLRP3、AIRE基因）与病毒协同作用导致免疫失败，治疗转向靶向生物制剂（如Tocilizumab）和AAV基因疗法，通过增强PD-1/PD-L1轴及TGF-beta等介质恢复耐受。
白建豪|吴志勇|万忠奇|赵春|刘音|王天宇
中国上海同济大学医学院上海东方医院眼科
摘要
眼睛通过独特的免疫特权维持视觉，利用物理屏障和由FasL、PD-L1等分子以及调节性T细胞和RPE细胞等细胞介导的主动免疫抑制机制。威胁视力的免疫介导的眼部疾病（包括非感染性葡萄膜炎）的出现，表明这种免疫耐受性受到了严重破坏。本文分析了病毒触发因素和遗传易感性在诱导免疫衰竭中的作用，并强调了靶向治疗策略的发展。
病毒通过分子模拟（轮状病毒肽与视网膜S抗原发生交叉反应）、旁观者激活和主动免疫抑制（CMV抑制RPE细胞的IDO1活性）来引发自身免疫。HLA等位基因（尤其是HLA-A29与鸟枪弹样脉络膜视网膜病变相关，HLA-B27与急性前葡萄膜炎相关）以及非MHC基因（如NLRP3炎性小体基因家族和AIRE基因）显著增加了遗传性疾病的风险。
治疗正朝着精准医学的方向发展，IL-6受体抑制剂托珠单抗等靶向生物制剂成为关键策略。此外，AAV介导的基因疗法表达HLA-G等免疫抑制分子，在临床前模型中显示出恢复长期免疫耐受性的潜力，为未来先进治疗策略的发展奠定了基础。
引言
眼睛拥有复杂而独特的保护性免疫系统，保护其脆弱的部分并保持对视觉至关重要的清晰度（Ghadiri等人，2023；Gery和Caspi，2018）。眼睛自我修复能力有限，因此即使炎症是必要的，也可能导致威胁视力的损伤并改变眼睛沿视觉轴的形状（Ghadiri和Del Castillo，2025；Vendomèle等人，2017）。眼睛在抵御细菌和保护其精细组织之间保持谨慎的平衡（Chang等人，2006；Joyce，2003）。这一保护系统由三个主要部分组成：先天免疫、适应性免疫和独特的免疫特权（IP）（Rodriguez等人，1996）。免疫特权是一种生理过程，允许外来抗原（尤其是同种抗原）被接受而不引发强烈的炎症免疫反应。IP被认为是视网膜和大脑的独特特征，尽管不同眼部组织的特权程度有所不同（Katamay和Nussenblatt，2012；Streilein，2003）。支持IP的机制分为被动机制（物理屏障）和主动机制（免疫抑制微环境）（Taylor，2016）。
物理屏障通过三种方式阻止免疫细胞移动和自身抗原到达：（Du和Yan，2023；Taylor，2009）。血眼屏障是第一道被动防御机制，通过限制离子和蛋白质的流动来维持眼睛内部的稳态（Van Dooremaal，1873）。血视网膜屏障（BRB）是一个复杂的屏障，保护神经组织并阻止免疫细胞进入；血房水屏障也阻止免疫细胞到达眼睛前方，共同确保眼睛的免疫隔离和代谢稳定。第二道核心被动机制是无血管性，角膜是无血管组织，免疫细胞无法到达。眼表上皮不断释放抗血管生成因子（如sVEGFR1、VEGFR3和色素上皮衍生因子PEDF）以维持这种免疫保护状态（Vendomèle等人，2017；Taylor，2016）。非典型淋巴引流是第三道被动机制，其特征是眼内缺乏正常淋巴管（Kuffová等人，2008）。因此，巩膜外血管（房水静脉）将含有抗原的组织液排出，这些抗原通过这一特殊途径进入全身静脉循环，最终被输送到脾脏、肝脏和胸腺等远端淋巴器官。这对于系统性诱导耐受性至关重要，这一过程称为前房相关免疫偏离（ACAID）（Pl?ková等人，2002；M?lzer等人，2021）。
眼睛通过复杂的下调性免疫环境（DIE）主动调节免疫反应，以避免不可逆的组织损伤（Taylor，2007；Caspi等人，1987）。
眼睛内部环境通过富含可溶性和细胞结合抑制分子的介质主动抑制免疫反应（Taylor，2016）。这些介质包括转化生长因子-β（TGF-β）、IL-10、α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）、血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、IL-1受体拮抗剂和游离皮质醇（Vendomèle等人，2017；Taylor，2007，2016）。此外，眼部细胞表达关键的凋亡诱导因子，特别是Fas配体（FasL），有效启动浸润免疫细胞的程序性死亡，从而促进免疫耐受性并确保移植物存活（Sabatino等人，2017；Stuart等人，1997；Abbas，1996）。这种主动抑制作用通过RPE等细胞上表达的负调节因子（如PD-L1）得到增强，特别是在炎症情况下，显著促进T细胞通过PD-1/PD-L1轴的抑制（Usui等人，2008；Ke等人，2010；Sugita等人，2009）。最后，CD55、CD59和CD46存在于眼睛中，主动控制补体激活，保护眼部组织免受免疫系统的损伤（Sohn等人，2000）（图1）。
补体激活在眼部微环境中受到严格控制，以防止旁观者组织损伤。这种调节由眼部细胞表达的膜结合补体调节因子介导。CD46（膜辅因子蛋白）作为丝氨酸蛋白酶因子I的辅因子，切割并失活沉积在自身表面的C3b和C4b。CD55（衰变加速因子）解离C3和C5转化酶复合物，阻止补体激活的放大循环。CD59（保护素）通过与C8和C9结合，抑制膜攻击复合物（MAC，C5b-9）的最终组装，从而防止孔洞形成和对宿主细胞的溶细胞损伤（McLaughlin等人，2003）。这些调节因子在RPE、血管内皮和其他眼部细胞上的协同作用形成了对抗补体介导的炎症的关键屏障，这在年龄相关性黄斑变性等疾病中尤为重要，因为这些调节可能会失效（Herrmann等人，2015）。
眼部细胞和微环境增强调节性免疫细胞的功能。调节性T细胞（Tregs）通过抑制过度免疫活动，对维持免疫系统平衡和视网膜健康至关重要（Ghadiri和Del Castillo，2025）。Tregs的激活是由RPE细胞产生的视黄酸引起的。眼睛具有局部生成和维持抗原特异性Foxp3+调节性T细胞的机制，这对维持自身免疫性葡萄膜炎的缓解状态至关重要（Wang等人，2000）。RPE细胞是高度分化的细胞，控制感光细胞的生理功能，并对DIE至关重要（Kim和Kim，2012；Taylor，2016）。它们可以阻止不同免疫细胞在眼部内部环境中发挥作用和激活。Müller细胞（视网膜胶质细胞）也通过增加淋巴细胞粘附的难度来促进DIE（Sugita等人，2013）。ACAID是一种调节过程，当抗原引入前房时，会诱导系统性耐受性。ACAID抑制CD4+、Th1辅助T细胞、Th2辅助T细胞和B细胞（Hori等人，2019）。
章节摘录
先天免疫和适应性免疫
一般的免疫机制也为眼睛提供关键的保护，尤其是在眼表。
先天免疫
先天免疫是眼睛的基本初级防御机制，采用即时和非特异性方法。机械防御由眼睑、睫毛和眨眼反射等结构提供，而角膜上皮则作为抵御微生物入侵的强大物理屏障（La等人，2013）。泪膜通过持续清除含有溶菌酶等抗菌蛋白的碎片和细菌来增强这种防御
炎症性眼病的分类
区分主要由针对自身抗原的适应性免疫反应引起的自身免疫性葡萄膜炎和由先天免疫途径失调引起的自身炎症性葡萄膜炎非常重要，尽管临床和病理表现可能存在重叠。在本文中，将使用“免疫介导的眼部疾病（IMODs）”这一广义术语来涵盖这两种类型，而在讨论特定病理情况时将使用具体术语（“自身免疫性”或“自身炎症性”）
葡萄膜炎
葡萄膜炎定义为葡萄膜的炎症（虹膜、睫状体和脉络膜），但该术语广泛用于描述影响视网膜、玻璃体和视神经等各种结构的眶内炎症，是全球导致视力障碍的主要原因之一。
葡萄膜炎命名法的标准化（SUN）工作组制定了根据炎症发生部位对葡萄膜炎进行分类的最终规则（Jabs等人，2005；Jabs和Busingye，2013）。
眼表疾病（免疫介导的）
眼表容易受到特定的免疫介导疾病的侵袭，尤其是干眼症（DED）和角膜炎症。DED是一种常见的多因素免疫介导的疾病，其特征是泪膜稳态的破坏，导致慢性眼表炎症（Sheppard等人，2023；Bron等人，2017）。其发病机制始于泪液高渗性，随后分泌炎症介质
主要组织相容性复合体（MHC）遗传易感性
已知与自身免疫性眼病最相关的遗传因素是人类白细胞抗原（HLA）系统的某些等位基因。HLA复合体对于向T细胞展示外来和自身抗原至关重要（Ghadiri和Del Castillo，2025）。因此，这些特定的遗传关联对于确定哪些人更容易患上某些类型的葡萄膜炎非常重要，这些葡萄膜炎往往非常严重。自身免疫中的非MHC遗传因素
除了与人类白细胞抗原（HLA）系统的已知关联外，还有一些控制免疫耐受性和先天反应通路的基因也会显著影响一个人患免疫介导的眼部疾病（IMODs）的风险。自身免疫调节因子（AIRE）基因的遗传异常被认为会破坏中枢耐受性（Mathis和Benoist，2009）。AIRE通常保证周围组织抗原的表达，例如视网膜
病毒感染与遗传因素的关联
遗传背景对于决定宿主对病毒感染的反应至关重要，特别是免疫反应是保持保护性还是发展为自身免疫基于细胞和基因的耐受性恢复
这些策略利用免疫系统的部分或基因转移来积极改善眼睛的下调性免疫环境（DIE）并促进免疫偏离。靶向免疫调节（生物制剂和通路阻断剂
虽然广谱皮质类固醇是传统的治疗基石，但现代治疗方法针对特定的炎症通路来控制疾病活动并抑制破坏眼部耐受性的过程。未来的先进策略恢复眼部耐受性的未来依赖于使用尖端技术来创建非常精准和持久的治疗方案。纳米技术至关重要，利用微小的颗粒载体将免疫调节剂有效地输送到目标眼部组织，显著提高药物递送和疗效（Ghadiri和Del Castillo，2025）。精准医学通过利用广泛的基因组学、蛋白质组学和代谢组学分析来识别不同的疾病
结论
威胁视力的非感染性葡萄膜炎（NIU）和其他自身免疫性眼病（AEDs）的出现从根本上表明免疫特权（IP）的状态受到了破坏，尤其是病毒等病原体被认为是主要的触发因素（Cunha-Vaz等人，1975；Wallow和Engerman，1977）。病原体可以通过直接的细胞杀伤作用或更常见的途径（即通过免疫系统的失调）引发或持续眼部自身免疫
CRediT作者贡献声明
白建豪：撰写——原始草案，研究。吴志勇：撰写——原始草案，研究。万忠奇：撰写——原始草案，研究。赵春：验证，概念化。刘音：验证，概念化。王天宇：撰写——审稿与编辑，可视化，验证，资源管理，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
