综述：新兴的纳米载体平台在宫颈癌治疗中的应用：从分子靶向到精准纳米医学

《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》：Emerging nanocarrier platforms in cervical cancer therapy: From molecular targeting to precision nanomedicine

宫颈癌治疗中纳米载体通过靶向机制、多药物协同及响应式释放提升疗效，但存在规模化生产、体内稳定性及长期安全性挑战，需进一步技术创新与跨学科协作实现精准医疗转化。

　　

作者：Samidha Singh、Naman Batra、Saurabh Mittal

印度北方邦诺伊达阿米蒂大学阿米蒂药学院药学系，邮编201303

摘要

背景

宫颈癌是全球重要的健康问题，传统治疗方法如手术、化疗和放疗由于肿瘤特异性差、全身毒性、不孕以及长期疾病控制能力不足而受到限制。这些局限性凸显了需要先进的、具有针对性的、患者友好的治疗策略，尤其是基于纳米载体的药物输送系统。

方法

本文综述了用于宫颈癌治疗的纳米载体平台的最新进展，涵盖了多种类型的纳米载体，包括固体脂质纳米颗粒、树状大分子、碳纳米管、水凝胶、白蛋白基纳米颗粒、纳米脂质体、表面功能化系统以及植物来源的囊泡。综述整合了全球临床前和临床研究的结果，重点评估了这些载体的药物装载能力、靶向效率和治疗效果。

结果

纳米载体通过主动、被动及响应刺激的机制增强了肿瘤靶向性。它们能够同时输送化疗药物和基因沉默剂，具备光热/磁功能以及肿瘤特异性配体，从而提高细胞摄取率并帮助克服多重耐药性。此外，这些载体还支持实时监测和诊疗一体化。

结论

基于纳米载体的药物输送为宫颈癌管理提供了变革性的途径，提供了更安全、更有效和个性化的治疗选择。尽管取得了显著进展，但仍需解决大规模生产、体内稳定性、长期安全性和严格监管合规性等挑战。持续的技术进步和跨学科合作有望促进宫颈癌治疗的临床转化并支持精准医疗的发展。

引言

宫颈癌是女性死亡的主要原因之一，由子宫下部（与阴道相邻的宫颈）的异常细胞生长引起。这种恶性肿瘤通常在宫颈组织经历多年癌前病变后发展而来，若不及时治疗，会从轻微的细胞异常发展为侵袭性癌症。

¹人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要原因，其致癌蛋白E6和E7会驱动恶性转化。^{2, 3}E6使肿瘤抑制因子p53失活，而E7破坏pRb，导致细胞无控制地分裂、基因组不稳定和逃避凋亡，这些都是癌症的关键特征。⁴尽管化疗、放疗和手术等传统治疗方法取得了一定成效，但它们存在诸多缺点：患者常面临器官损伤、多重耐药性、早发性更年期、严重毒性以及药物分布不均等问题，从而影响治疗效果和生存率。⁵传统化疗缺乏肿瘤特异性，在许多情况下还会损伤生殖组织，导致生育能力丧失。^{5, 6, 7}放疗和化疗由于非靶向性和免疫力下降，可能导致多器官损伤，患者易感染，最终生存率较低。⁸此外，手术仅适用于肿瘤局限于宫颈的早期阶段。这些方法并发症风险高，出血可能导致大量组织损失，并损伤周围器官，引发术后并发症。⁸因此，尽管传统方法有所改进，但在多个方面仍存在不足，影响患者的生活质量。

纳米载体利用肿瘤的低氧或酸性微环境、渗漏的血管以及过表达的叶酸或肽受体来靶向宫颈癌，并通过纳米级尺寸实现被动积累。⁹这些系统通过提高抗癌药物的溶解度¹⁰和调节药物释放，改善了其药代动力学和药效学特性。¹⁰它们能够同时输送多种治疗剂，包括细胞毒性药物、核酸和信号通路调节剂，从而克服多重耐药性，绕过外排泵并协同增强治疗效果。^{11, 12, 13, 14}

已开发出多种类型的纳米载体，每种载体都具有独特的物理化学和治疗特性。嵌段共聚物纳米颗粒（装载甲氨蝶呤）¹⁵在诊疗应用中表现出良好效果；与伊莫昔莫德结合使用时¹⁶，或与姜黄素结合使用时¹⁷，其IC50值可达到20 μM（MTX），显著提升治疗效果。脂质体是双层囊泡，可封装亲水性和疏水性药物，实现药物稳定释放。树状大分子因其分支结构具有高表面活性，适用于药物偶联和多价药物装载。¹⁸人血清白蛋白纳米颗粒（如nab-paclitaxel）具有优异的生物相容性和肿瘤摄取能力。^{19, 20}双金属纳米颗粒凭借其独特的光学、磁性和催化性能，被开发用于联合治疗和诊断应用。^{21, 22}植物来源的纳米颗粒作为天然分子，能够模拟生物细胞环境，用于药物靶向。^{23, 24}

纳米载体的应用为宫颈癌治疗带来了革命性变革，实现了靶向、多功能和响应刺激（低氧、低pH值和氧化还原失调）的药物输送系统，为精准医疗提供了可能。^{23, 25}这些纳米结构能够响应肿瘤微环境刺激，在肿瘤组织内实现局部药物释放。²⁶最新研究表明，pH依赖性、氧化还原反应驱动的、酶敏感和低氧敏感的纳米载体是结合经典药物和遗传物质输送的理想选择，可产生协同效应。^{27, 28}例如，酸性pH值和过表达酶的肿瘤可触发基质分解，实现细胞毒性药物和免疫调节剂的靶向输送。其他纳米材料与光热和光动力疗法结合使用，可在聚焦光下产生热量或活性氧，提高药物疗效和肿瘤选择性。

宫颈癌的传统疗法

宫颈癌的治疗取决于疾病阶段及其相关症状。传统上，化疗、放疗和手术是最常见的治疗方法。对于转移性癌症，化疗和放疗通常是初始治疗手段；辅助治疗和姑息治疗中常采用同步化疗和放疗。

化疗包括使用...

宫颈癌的分子病理学：纳米载体的必要性

宫颈癌的发病机制主要由HPV感染引起，尤其是HPV-16和HPV-18。病毒DNA整合到宿主宫颈细胞中，导致E2调控基因失活，随后E6和E7致癌蛋白过度表达。E6致癌蛋白使肿瘤抑制因子p53失活，进而促进细胞周期蛋白D和E以及基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-2和MMP-9）的过度表达，进而激活CDK4/6并导致细胞异常分裂。

基于纳米载体的药物靶向：突破传统障碍

纳米载体是设计用于封装或捕获治疗剂的纳米级载体，可将药物精准输送到特定部位。这些载体的尺寸范围为1至1000纳米，作为保护药物并促进其运输的囊泡。^{42, 43}过去十年中，特别是在宫颈癌治疗领域，纳米载体得到了广泛研究，因为这一过程涉及多方面因素且治疗周期较长。

基于配体的靶向

表面功能化是指添加选择性配体、聚合物或功能基团，以靶向癌细胞表面的特定受体。这有助于提高靶向效率并减少全身毒性，从而增强整体治疗效果和细胞毒性。

基于纳米载体的药物输送的局限性

基于纳米载体的药物输送系统存在诸多局限性，如药物装载量有限，可能导致过量载体物质在体内积累；如果不可完全降解，会被网状内皮系统（RES）快速清除，缩短药物循环时间（尤其是固体脂质纳米颗粒）；此外，控制亲水性或离子性药物的释放速率也存在挑战。

结论

宫颈癌治疗的进步需要克服传统治疗方法的局限性，提升治疗剂的生物学和临床潜力。基于纳米载体的药物输送方法代表了更精准、更具适应性和肿瘤特异性的治疗方向。这些系统不仅增强了被动药物靶向性，还具备多功能性，能够整合靶向和治疗效果调节。

作者贡献声明

Samidha Singh：撰写原始稿件。Naman Batra：数据整理。Saurabh Mittal：项目管理和概念构思。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。