综述：载有检查点抑制剂纳米凝胶的光动力免疫疗法：癌症纳米医学领域的协同创新前沿

《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》：Photodynamic immunotherapy with checkpoint inhibitor-loaded nanogels: A synergistic frontier in cancer nanomedicine

光动力免疫疗法中纳米凝胶通过时空协同递送光敏剂和免疫检查点抑制剂，解决肿瘤异质性和系统毒性问题，其刺激响应材料和生物膜涂层可增强肿瘤特异性，促进ROS介导的免疫原性细胞死亡和T细胞恢复。未来需结合AI设计和个性化生物标志物优化临床转化。

　　

宋月

中国金华市金华市中心医院药学部，321000

摘要

纳米凝胶工程的进步开启了一个精准免疫治疗的新时代，它实现了光敏剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）在实体肿瘤中的协同递送。本文综述了使用装载有检查点抑制剂的纳米凝胶进行光动力免疫治疗（PDI）的机制和转化基础，重点介绍了克服长期存在的挑战（如免疫抵抗、肿瘤异质性和全身毒性）的创新方法。在竞争性的纳米粒子平台背景下，对纳米凝胶进行了关键评估，重点关注其在纳米尺度上的物理化学结构如何实现治疗激活的时空控制。文章探讨了提高肿瘤内特异性、共递送效率以及免疫调节剂顺序释放的策略，并介绍了刺激响应材料和仿生涂层的新兴作用。文中详细阐述了关键生物学机制，包括ROS介导的免疫原性细胞死亡（ICD）、T细胞重激活和肿瘤微环境重塑。此外，还讨论了临床转化的障碍，包括免疫毒性和剂量学问题，并提出了通过人工智能驱动的设计、个性化生物标志物和多模式递送平台等综合解决方案。最后，本文为下一代纳米凝胶的设计和实施提供了路线图，旨在将PDI转变为一种安全、可适应且针对患者的疗法。

引言

癌症免疫治疗通过利用宿主免疫系统，在多种恶性肿瘤中实现了持久的疗效。¹然而，只有部分患者对免疫检查点阻断反应良好，这主要是由于许多实体肿瘤具有“冷”免疫特性以及存在免疫逃逸机制。肿瘤异质性在这些不同的治疗结果中起着重要作用；突变负荷、免疫细胞浸润和物理屏障（例如密集的间质胶原）等因素会影响治疗反应。²光动力疗法（PDT）长期以来一直作为一种局部细胞毒性疗法，由于其能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD）而获得了新的发展动力，ICD的特点是释放危险相关分子模式（DAMPs）、钙网蛋白（calreticulin）暴露和促炎细胞因子。³这些免疫刺激效应已被证明可以将免疫惰性肿瘤转化为对检查点阻断有反应的目标。尽管如此，肿瘤特异性因素（如基线免疫浸润或组织氧合）仍可能影响该疗法的效果，这突显了针对不同癌症类型需要采取个性化方法的必要性。免疫检查点抑制剂，尤其是针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的抗体，显著提高了多种癌症的生存率，但常常受到全身毒性、免疫相关不良事件和肿瘤积累不足的限制。⁴纳米凝胶是一种交联的亲水性聚合物网络，能够包裹小分子和生物制剂，为克服这些障碍提供了一个多功能且生物相容性的平台。⁵与脂质体、树状大分子或聚合物胶束等传统纳米载体不同，纳米凝胶具有刺激响应行为、高装载效率和可控释放特性，使其成为共递送光敏剂和ICIs的理想载体。通过将治疗载荷集中在肿瘤中并在局部触发下释放，纳米凝胶可以在最小化脱靶效应的同时提高疗效。²然而，正在进行的试验中PDT-ICI组合的临床益处有限，这突显了需要基于机制的框架来指导纳米载体设计和患者选择。

尽管PDT可以诱导ICD，但其免疫学效果高度依赖于具体肿瘤类型且难以预测。当前的纳米载体策略（包括纳米凝胶）只有在它们的时空释放特性与免疫激活的动力学相匹配时才能发挥作用。矛盾的是，促进ICD的相同活性氧（ROS）也可能导致肿瘤氧合下降，从而限制PDT的效果。因此，我们需要将PDT-ICI协同作用视为一个生物学时机问题，而不仅仅是强度问题。我们提出了一个包含四个机制“时钟”的框架：ROS拓扑结构、ICD动力学、检查点介导的T细胞拯救和纳米凝胶释放时机。尽管已有众多纳米载体策略，但该领域仍缺乏一个能够解释PDT诱导的ICD为何在某些肿瘤类型中协同作用、而在其他类型中失败的机制框架。这四个时钟的组成部分具有不同程度的证据支持：ROS拓扑结构主要基于机制研究间接支持，但在组织水平上仍大多是基于推断；ICD动力学直接由量化钙网蛋白（CRT）暴露、ATP释放和高迁移率组box 1（HMGB1）分泌的时间分辨实验数据支持；纳米凝胶释放动力学通过定量刺激响应释放曲线得到直接验证，但很少与抗原呈递或免疫激活的时间对齐；T细胞拯救基于广泛的免疫治疗文献，但在纳米凝胶介导的PDT-ICI设置中仍主要是基于推断。因此，目前这四个时钟框架更多是回顾性和解释性的，用于整理PDT、ICD和免疫治疗研究中的不同时间数据；其预测价值在于为未来的时间对齐递送和免疫监测实验生成可检验的假设。在这篇综述中，我们系统地分析了装载有检查点抑制剂的纳米凝胶在光动力免疫治疗中的原理、证据和未来潜力，同时批判性地讨论了递送平台比较、免疫毒性、肿瘤异质性、光照剂量学和监管挑战等被忽视的方面。

纳米凝胶相对于其他纳米粒子递送系统的优势

纳米凝胶的优势

已经探索了多种基于纳米粒子的平台（包括脂质体、聚合物胶束、树状大分子和金属有机框架（MOFs）来递送光敏剂和免疫治疗剂。将纳米凝胶纳入这一领域不仅需要描述材料特性，还需要了解它们如何应对实体肿瘤的生物物理限制，以及如何解决PDT诱导的ICD与

PDT诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）的机制

PDT触发了一种称为免疫原性细胞死亡（ICD）的调控性细胞死亡形式，这种死亡过程将濒死的肿瘤细胞转化为内源性疫苗。这一过程是由光敏剂在分子氧存在下被光激活时产生的ROS驱动的。³⁴与凋亡或非免疫性坏死不同，ICD涉及DAMPs的协同释放，这些DAMPs作为免疫激活的信号。这些信号包括濒死肿瘤细胞表面早期暴露的钙网蛋白（CRT）等。

用于光动力免疫治疗的纳米凝胶设计原则和材料

纳米凝胶是三维的亲水性聚合物网络，具有高吸水能力，提供了优异的生物相容性、机械柔韧性和可调的药物装载能力。⁴⁵它们的聚合物结构使其能够包裹多种治疗载荷，包括疏水性光敏剂和大型生物分子（如抗体、蛋白质或核酸）。用于PDI的纳米凝胶设计必须满足几个要求：（1）循环稳定性，（2）

使用纳米凝胶共递送光敏剂和免疫检查点抑制剂

在单个纳米凝胶平台上共递送光敏剂（PS）和ICIs可以实现同步的、定位明确的免疫治疗激活，这单独使用每种剂难以实现。⁶⁹共递送的目标是确保当光敏剂被光激活并诱导ICD时，检查点阻断在同一肿瘤环境中同时发生并发挥作用，从而激活T细胞对抗肿瘤。

在大多数设计中，疏水性光敏剂是非共价封装的

临床前和临床证据

在不同肿瘤类型中，一个明显的模式显现出来：基线免疫环境和物理屏障决定了PDT-ICI纳米凝胶组合需要“努力”多少才能转化肿瘤微环境（TME）。在黑色素瘤中，高突变负荷和预先存在的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）意味着PDT主要需要增强抗原释放和共刺激；因此，最近的几篇综述报告称，在检查点阻断的基础上叠加PDT或光免疫治疗时，反应率很高。⁷⁸

当前临床数据的差距和关键评估

尽管在临床前研究中取得了显著进展，但纳米凝胶支持的PDT-ICI的临床转化仍处于起步阶段。现有的人类研究几乎都是早期试验，旨在评估安全性、可行性和剂量，而不是治疗持久性。样本量较小，缺乏随机化，试验设计通常仅限于解剖学上适合照明的肿瘤。因此，目前的结果还不能确定

未来展望和新兴方向

>装载有检查点抑制剂的纳米凝胶在PDT领域的未来将体现在个性化、多模式和技术先进策略上。精准纳米医学将发挥核心作用，结合PD-L1状态、肿瘤突变负荷（TMB）、免疫基因特征和循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物，制定个性化治疗方案。¹²⁰根据肿瘤微环境的不同，定制的纳米凝胶可能包含细胞因子或免疫刺激剂，实时免疫监测也将

结论

装载有检查点抑制剂的纳米凝胶的出现不仅仅是作为渐进式的载体，而是作为能够克服长期存在的时序、递送和微环境问题的机制同步器。在临床前研究中，那些能够实现有意义肿瘤控制的平台（在某些模型中还能实现持久免疫）是那些协调了三个通常不同步过程的平台：光敏剂的生物分布和激活、ICD动力学

CRediT作者贡献声明

宋月：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、验证、监督、项目管理、方法学、数据管理、概念化。

伦理批准

本研究不涉及人类或动物受试者；因此，不需要伦理批准。

资金

作者确认本研究未接受任何外部财务支持。

利益冲突声明

作者声明与本研究无关的任何利益冲突。

致谢

作者衷心感谢所属机构提供的研究支持和良好的学术环境。