《Neoplasia》：Mechanistic insights and therapeutic interventions of mitochondrial quality control in chemotherapy-related cognitive impairment
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这篇综述深入探讨了化疗相关认知障碍（CRCI，俗称“化疗脑”）这一癌症治疗后常见但机制不明的后遗症，其中心论点在于线粒体质量控制（MQC）功能障碍是CRCI发生发展的核心机制节点。文章系统梳理了各类化疗药物如何通过损害MQC的五个基本支柱（生物发生、线粒体自噬、动力学、蛋白质稳态及线粒体衍生囊泡形成），引发神经炎症、血脑屏障破坏、突触丧失和认知障碍的恶性循环。基于此，综述进一步评估了靶向MQC通路（如PINK1/Parkin介导的线粒体自噬、SIRT1/PGC-1α驱动的生物发生等）的潜在治疗策略，包括线粒体靶向抗氧化剂、代谢调节剂、生物发生激活剂等，旨在为开发在不影响抗癌疗效的前提下保护认知功能的精准干预手段提供理论框架。
化疗相关认知障碍（CRCI）的临床特征
化疗是癌症治疗的基石，但它常导致一系列令人衰弱的认知功能障碍，统称为化疗相关认知障碍（CRCI，俗称“化疗脑”），严重影响患者生活质量。其患病率在治疗期间为17-75%，治疗后长期影响可达15-35%。典型认知缺陷涉及工作记忆、执行功能、信息处理速度和注意力等多个领域。神经影像学研究发现，CRCI患者存在额颞区、小脑和海马体灰质体积减少，以及后扣带回等区域的白质微结构损伤，这些结构与认知功能下降密切相关。
化疗诱导的神经毒性机制
CRCI的神经毒性涉及多重相互关联的机制。神经炎症是关键环节，化疗药物激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6，从而损害突触可塑性、抑制海马神经发生并破坏神经信号传导。血脑屏障（BBB）完整性也受到损害，化疗药物导致紧密连接蛋白（如occludin、claudin-5）下调，并诱发内皮氧化应激，增加BBB通透性，使得外周炎症介质更容易进入中枢神经系统。此外，化疗药物可直接造成神经元损伤，包括诱导DNA损伤、破坏微管动力学、减少树突棘密度并削弱突触传递，这些改变共同导致神经元功能障碍和死亡。
线粒体质量控制（MQC）的核心地位
越来越多的证据表明，线粒体功能障碍及其质量控制系统的失调是连接化疗暴露与神经毒性的中心枢纽。MQC是一个动态网络，通过协调以下核心过程来维持线粒体健康：1）线粒体生物发生（生成新线粒体）；2）线粒体自噬（选择性清除受损线粒体）；3）线粒体动力学（融合与分裂的形态重塑）；4）线粒体蛋白质稳态（维持蛋白质的折叠与降解平衡）；5）线粒体衍生囊泡（MDVs）的形成（选择性运送受损组分）。多种化疗药物通过不同但部分重叠的途径损害这些MQC支柱，导致功能失调的线粒体累积，进而驱动神经炎症、BBB破坏、突触丧失和认知障碍的恶性循环。
线粒体生物发生的机制与失调
线粒体生物发生是指在现有线粒体基础上增加线粒体质量和数量的过程。其核心调控通路是AMPK/SIRT1/PGC-1α轴。当细胞能量状态改变（如ATP水平下降）时，AMPK被激活并磷酸化PGC-1α，同时SIRT1通过去乙酰化激活PGC-1α。激活的PGC-1α进入细胞核，与NRF1/2等转录因子协同作用，上调线粒体转录因子A（TFAM）等下游靶基因的表达，最终促进线粒体DNA（mtDNA）复制和核编码线粒体蛋白的合成，驱动生物发生。化疗（如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）可通过损害核苷酸代谢、抑制AMPK活性或降低PGC-1α表达来破坏这一过程，导致神经元能量供应不足。
线粒体自噬的机制与失调
线粒体自噬是选择性清除受损线粒体的关键过程。研究最深入的是PINK1/Parkin介导的泛素依赖性通路：当线粒体受损、膜电位（ΔΨm）丧失时，PINK1稳定在线粒体外膜并磷酸化泛素及Parkin，激活的Parkin泛素化线粒体外膜蛋白，进而募集自噬接头蛋白（如OPTN、NDP52），将受损线粒体靶向自噬体进行降解。此外，还存在不依赖泛素的受体（如NIX/BNIP3、FUNDC1）或脂质（如心磷脂）介导的线粒体自噬通路。化疗药物（如顺铂）可导致PINK1/Parkin通路功能受损，或干扰受体介导的通路，使得受损线粒体无法被有效清除，堆积的缺陷线粒体产生过量活性氧（ROS），加剧神经损伤。
线粒体动力学的机制与失调
线粒体动力学指线粒体通过持续的分裂与融合来维持其形态、分布和功能。分裂主要由胞质GTP酶DRP1执行，它被募集到线粒体外膜的适配蛋白（如MFF、MiD49/51）上，在 endoplasmic reticulum (ER)预缩窄位点形成环状结构，最终切断线粒体。融合则涉及线粒体外膜蛋白MFN1/2和内膜蛋白OPA1的协同作用。分裂有助于隔离严重受损的线粒体片段以便清除，并产生适于运输的小线粒体以满足远端能量需求；融合则允许内容物混合，互补功能缺陷。化疗药物（如紫杉烷类）可直接破坏微管，影响依赖微管的线粒体运输和分裂/融合过程，导致线粒体网络碎片化或过度融合，损害其功能。
线粒体蛋白质稳态的机制与失调
线粒体蛋白质稳态涉及线粒体各腔室内错误折叠或受损蛋白质的监视与降解系统。外膜主要依赖泛素-蛋白酶体系统（UPS）；膜间隙依赖HtrA2/Omi蛋白酶；内膜由i-AAA和m-AAA等AAA+蛋白酶负责；基质则由LonP1和ClpXP蛋白酶系统维持。当蛋白质损伤积累时，会触发线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR），通过转录因子如ATF5上调分子伴侣和蛋白酶的表达以恢复稳态。化疗引起的氧化应激可抑制这些蛋白酶活性（如损害RNF185对VDAC1的降解），或过度激活mtUPR导致促凋亡信号，破坏神经元线粒体蛋白质平衡。
靶向MQC的治疗策略展望
鉴于MQC在CRCI中的核心作用，靶向其不同环节展现出治疗潜力。策略包括：使用线粒体靶向抗氧化剂（如MitoQ）清除ROS；应用代谢调节剂（如NAD+前体）增强能量代谢；激活线粒体生物发生（如使用白藜芦醇激活SIRT1/PGC-1α通路）；调节线粒体动力学（如使用Mdivi-1抑制过度分裂）；促进线粒体自噬（如使用尿石素A）；以及开发多靶点药物、物理干预（如运动）和营养干预（如补充omega-3脂肪酸）。这些干预旨在增强神经元线粒体韧性，为开发在保护认知功能的同时不损害抗癌疗效的精准神经保护方案提供了方向。
