《Neuromuscular Disorders》：Framing Childhood-Onset Facioscapulohumeral Dystrophy: From First Symptoms to Future Trials
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儿童期发病的面肩臂营养不良（FSHD）临床异质性显著，本文系统综述其历史背景、遗传机制（D4Z4重复、DUX4表达异常）、流行病学特征（发病率1/10万，占整体30%）、临床表现多样性、诊断挑战及多学科管理策略，并探讨新兴疗法及未来研究方向。
Jildou N. Dijkstra | Corrie E. Erasmus | Pierre Laurian | Ally Roets | Matthew Dodd | Kathryn Irving | Cristiane Araujo Martins Moreno | Ian R. Woodcock | Nicol C. Voermans | Tracey Willis | Katherine Mathews | Katy de Valle
荷兰奈梅亨拉德布德大学医学中心Donders脑、认知与行为研究所神经科
摘要
面肩肱型肌营养不良（FSHD）是最常见的遗传性肌肉疾病之一。虽然症状通常在青少年或成年早期出现，但有一部分患者会在儿童时期发病。本文综述了儿童期发病的FSHD，概述了其历史背景、遗传机制、流行病学、临床特征、疾病进展及诊断要点。此外，还总结了目前的多学科管理建议，并强调了近期研究进展，包括针对儿童期发病FSHD的新治疗方法。因此，本文为最佳症状管理和临床试验准备提供了基础。
引言
面肩肱型肌营养不良（FSHD）是一种进行性的常染色体显性遗传性肌肉疾病，是最常见的遗传性肌肉疾病之一，估计患病率为每10万人中有5至12例[1,2]。其特征是肌肉不对称性和选择性无力，主要影响面部、肩部和肱部肌肉。然而，症状范围比名称所暗示的更广泛，常常还涉及躯干、盆腔和下肢肌肉[3,4]。疼痛和疲劳也是常见症状[5], [6], [7], [8]。大多数患者在青少年或成年早期出现首次症状，但疾病发作和进展情况差异很大[3,9]。大约20%的患者最终需要使用轮椅，但总体预期寿命并未缩短[10]。
FSHD 1型（FSHD1）占病例的95%，由4号染色体4q35区域的D4Z4重复序列扩增引起，导致骨骼肌中DUX4基因异常表达[11], [12], [13], [14]。少数患者（FSHD 2型）的致病突变发生在参与染色质调控的基因中，最常见的是SMCHD1或DNMT3B[15]。这些突变导致D4Z4重复序列的低甲基化，同样促使DUX4基因表达。FSHD1型和FSHD2型都需要4qA单倍型的存在才能使致病性DUX4基因表达。从临床上看，这两种类型无法区分。
部分患者会在儿童时期发病。这种形式历史上被称为早发型或婴儿型FSHD，曾被认为是一种独立的临床实体，伴有更严重的肌肉无力、快速进展及多种系统性疾病特征[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]。然而，最新的研究认为儿童期发病的FSHD属于该疾病的连续谱系，而非独立疾病[25], [26], [27], [28]。这反映了临床严重程度的连续性，可能受到D4Z4重复序列长度和表观遗传调控的影响。
本文全面概述了儿童期发病的FSHD，首先回顾了其历史背景、流行病学和遗传基础，然后深入讨论了临床表现、疾病进展和诊断要点，并总结了针对儿童和青少年群体的多学科管理建议。最后，重点介绍了最新研究进展和新兴治疗方法。
历史回顾
FSHD的历史表明，早期发病病例从被视为独立的“婴儿型”亚型，逐渐被理解为该疾病谱系的一部分。1868年，Duchenne首次报道了一例FSHD患者（图1A中的13岁Henri Juliard），但当时尚未认识到该疾病[29]。1885年，神经学家Louis Landouzy和病理学家Joseph Dejerine在《Revue de Médecine》杂志上发表了关于FSHD的详细描述（图1）。
患病率
FSHD的总体患病率估计为每10万人中有5至12例[2,38]。儿童期发病FSHD的患病率因定义和方法学不同而有所差异。一项基于荷兰人群的研究发现，18岁以下患者的患病率下限为每10万人中有1例[25]，约占总患病率的30%。相比之下，美国的一项自我报告登记数据显示，55%的FSHD患者报告了症状出现时间。
临床表现
FSHD通常表现为肌肉不对称性无力，主要影响面部、肩带和近端手臂肌肉。此外，腹部和脊柱旁肌肉也常受累，下肢肌肉也可能出现无力。儿童期发病的FSHD具有高度异质性，即使在同一家庭中也有显著的表型变异。症状范围从无临床表现到严重影响功能和生活质量的严重病例都有。
诊断和诊断要点
儿童期发病FSHD的诊断依赖于临床评估和基因检测。典型的面部和肩部无力特征容易被经验丰富的儿科神经肌肉专家识别。然而，早期症状往往很微妙，这些细微表现也可能出现在没有FSHD的儿童身上，从而导致诊断延误，尤其是在普通儿科医生和初级保健提供者中更为明显。
自然史
儿童期发病FSHD的独特之处在于疾病进展与正常生长发育之间的相互作用，这在成人发病型疾病中并未出现。因此，全面了解儿童群体中FSHD的自然史对于预测疾病进展、评估功能、指导临床干预和设计有效的临床试验至关重要。
治疗和管理
尽管目前尚无根治FSHD的方法，但早期症状管理可带来显著益处。建议采取多学科方法，根据每个孩子的具体健康需求制定个性化方案，特别注重跨专业领域的协调护理（图4）。这部分内容分为四个部分：多学科护理建议、支持体育活动的指导、心理社会支持以及过渡期和高级护理规划。
研究进展和新兴疗法
虽然已有针对FSHD的临床试验（NCT04003974、NCT02603562、NCT06907875、NCT05548556、NCT07038200、NCT06131983、NCT02927080），但这些试验尚未达到纳入儿童的必要安全标准，因此目前排除了15岁以下的参与者。Avidity公司的FORTITUDE试验（NCT05747924、NCT06547216和NCT07038200）、aTyr Pharma的ATYR1940研究（NCT02603562）、Arrowhead Pharmaceutical的ARODUX4研究（NCT06131983）以及最近启动的其他研究都在开展中。
结论和未来方向
本文全面概述了儿童期发病的FSHD，讨论了该疾病的背景、遗传机制和流行病学，强调了严重受影响儿童的临床特征和疾病进展。同时指出了诊断的复杂性以及主动多学科管理的益处，以应对受影响儿童的复杂需求。此外，还探讨了最新的研究进展和新兴治疗方法。
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Jildou N. Dijkstra：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。
Corrie E. Erasmus：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。
Pierre Laurian：撰写——审稿与编辑、概念构思。
Ally Roets：撰写——审稿与编辑、概念构思。
Matthew Dodd：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。
Kathryn Irving：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。
Cristiane Araujo Martins Moreno：撰写——
利益冲突声明
Jildou N. Dijkstra：无利益冲突声明。
Corrie E. Erasmus：担任欧洲FSHD试验网络儿科工作组联合主席，荷兰Duchenne中心董事会成员，Pfizer和Roche公司的顾问委员会成员。曾获得荷兰Prinses Beatrix Spierfonds、Spieren voor Spieren和FSHD Stichting的研究资助。
Pierre Laurian：无利益冲突声明。
Ally Roets：担任FSHD协会家长分会主任及副主席。
