脂肪酸结合蛋白5（FABP5）参与内源性大麻素（eCBs）和N-酰乙醇胺（NAEs）向其分解酶（如脂肪酸酰胺水解酶FAAH）的细胞内转运 [Kaczocha等人，2008]。FABP5是eCBs的主要转运蛋白，尤其是anandamide（AEA）和2-花生四烯酸甘油酯（2-AG），它们可激活大麻素1型（CB1）和2型（CB2）受体，在eCB信号传导和代谢中起重要作用 [Kaczocha等人，2008]。CB1受体主要参与多种生理过程的调节，包括认知功能、运动活动、疼痛和神经保护 [18, 47, 55]，而CB2受体主要参与炎症和免疫反应的调节 [3]。因此，CB1受体与行为反应更为相关。2-AG和AEA作为逆向信使激活突触前CB1受体，从而减少神经递质的释放并调节短时和长时突触可塑性 [118, 121]。eCB信号传导通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的兴奋性传递来调节压力和焦虑行为 [16, 34, 78, 103, 104]。
FAABP5转运的NAEs还包括棕榈酰乙醇胺和油酰乙醇胺，它们可激活过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs）[Kaczocha等人，2008]。缺乏FABP5会导致NAEs的分解受阻，从而积累这些PPAR配体 [Kaczocha等人，2008, 53]。PPAR信号传导参与压力和焦虑行为的调节 [19]，并在压力后在大脑皮层中上调 [30]。PPAR激动剂似乎可以通过抗炎机制调节杏仁核中的基因表达 [26]。FABP5的抑制或删除会导致大脑中eCBs和NAEs的积累，从而增加CB1和PPAR的活性 [52]。研究表明，FABP5的过表达会增加AEA在细胞内的摄取及其随后的FAAH水解 [Kaczocha等人，2008]。因此，预计CB1和PPAR信号传导会减弱。PPAR和CB1信号通路已被证明会影响压力反应，使得FABP5成为抑制压力诱导的复发和可卡因寻求行为的潜在靶点 [Thanos等人，2010]。其他FABP亚型也通过相关机制影响药物寻求行为 [Hamilton等人，2003, 2004]，并参与药物诱导的条件位置偏好（CPP） [91]。
研究表明，可卡因会改变海马体、前额叶皮质、伏隔核、侧隔核和腹侧被盖区的eCB信号传导。CB1受体在可卡因的强化效应中起抑制作用，CB1受体敲除的小鼠对可卡因的敏感性增强 [68]。长期接触可卡因会降低人类和啮齿动物前额叶皮质（PFC）中的CB1表达 [1]。值得注意的是，CB1受体参与调控基底外侧杏仁核（BLA），该回路的功能障碍与大鼠自我给药后的长期戒断反应有关 [82]。自我给药可卡因会降低前额叶皮质、背侧纹状体以及基底外侧和基底内侧杏仁核中的CB1表达。虽然包括杏仁核亚区在内的多个区域的CB1表达在10天戒断后有所恢复，但前额叶皮质中的表达几乎没有变化 [11]。总体而言，文献表明前额叶皮质CB1表达的降低可能是PFC-BLA回路功能障碍的中介因素，而这种功能障碍与可卡因戒断密切相关。
CB1和2-AG还通过促进中边缘多巴胺受体的短暂激活来影响可卡因诱导的行为 [23]。自我给药可卡因会增加CB1表达 [11]，并降低伏隔核（VTA）中谷氨酸能突触的长期增强效应 [115]。
两个主要的压力反应通路是交感-肾上腺-髓质（SAM）轴和HPA轴 [31]。HPA轴参与短期和长期的压力反应，而SAM轴主要参与短期快速反应 [50, 106]。急性应激的反应似乎由神经肽（如促肾上腺皮质激素释放因子CRF）和儿茶酚胺（如去甲肾上腺素和多巴胺）介导 [50]。随后，HPA轴的激活会诱导皮质类固醇的产生 [20, 44]。在基底外侧杏仁核（BLA）中，急性压力会诱导CRF的释放，从而增强记忆巩固 [92]。压力还会激活蓝斑（LC）[85, 112]，进一步增加BLA中的NE水平及其兴奋性 [8, 70]。BLA向下投射到中央杏仁核（CeA），后者向终纹状体床核（BNST）、下丘脑的室旁核（PVN）发送传出纤维，进一步促进压力反应 [8, 31]。鉴于BLA在调节下游压力回路中的关键作用，它是理解压力诱导的药物复发机制的有趣靶点。
eCB系统在与压力和焦虑相关的重要脑区中表达，包括海马体 [14, 67, 116]、前额叶皮质（PFC）[14, 61]、BNST [33, 81, 5, 14, 56, 67] 和中央杏仁核（CeA）[54, 98]。压力暴露已被证明可以调节BLA中的eCB信号传导 [74]，并似乎与药物诱导的复发有关 [71, 97]。FABP亚型的抑制或删除可以减弱压力反应 [Hamilton等人，2004, 57]。AEA信号传导参与BLA对压力反应、焦虑和情绪记忆的调节，并在抑制神经递质释放中起重要作用 [65, 113]。
研究表明，可卡因暴露会降低杏仁核中的CB1表达 [96]。CB1的变化可能与可卡因戒断大鼠BLA中mGluR1介导的长期增强效应（LTP）的减少有关。CB1拮抗剂AM251可使天真大鼠的mGluR1-LTP降低到与可卡因戒断组无显著差异的水平。相比之下，可卡因戒断组动物使用AM251后LTP没有变化。这表明可卡因戒断组mGluR1-LTP的减少可能是由于杏仁核中eCB信号传导的改变。应用CB2激动剂而非CB1激动剂可以部分缓解可卡因戒断组mGluR1-LTP的减少。
研究表明，压力诱导的CRF释放会增强BLA中FAAH的活性，从而降低AEA信号传导和局部回路的抑制 [6, 35, 76]。有趣的是，AAV介导的FAAH上调和随后的AEA耗竭可以减少条件恐惧、皮质醇释放和类似焦虑的行为 [74]。这些效应被认为是由于GABA的释放，这与AEA的过度降解一致。这些发现表明，FABP5的过表达会产生类似的效果，因为它会增加AEA向FAAH的转运以进行降解。
AEA的活性调节BLA中的GABA释放，导致过度兴奋性和下游脑区（如中央杏仁核（CeA）、BNST和PVN）的应激反应增强 [8]。FABP的上调可能增加AEA的分解，通过恢复BLA中的GABA能传递来减弱应激反应。BLA中GABA能传递的正常化可以解释系统性CB1拮抗作用相关的压力诱导的可卡因复发减少 [64, 72, 73]。预计FABP5的上调也会通过相同机制产生类似的效果。本研究旨在评估病毒介导的BLA中FABP5上调是否可以减弱小鼠中压力诱导的可卡因寻求行为。
