膝关节骨关节炎随机对照试验中提出的早期终点的可行性和预测价值

《Osteoarthritis and Cartilage》：Feasibility and Predictive Value of Proposed Early Endpoints for Randomized Controlled Trials in Knee Osteoarthritis

骨关节炎疾病严重性认定允许加速审批，本研究评估了多个终点的可行性及与后续膝关节置换术（TKR）的关联。通过分析OAI数据库中1350个膝盖样本，发现4年TKR累积发生率为4.3%，而CKOASO达63.6%。样本量需求最低CKOASO为229例，TKR需3028例。esKOA、CKOASO和FNIH终点与后续TKR关联最强（RR分别为5.7、4.3和2.6），建议优先考虑这些中间终点。

　　

Jamie E. Collins | Peter Mesenbrink | Robin Dunn | Leticia A. Deveza | Zhaohua Zhu | Amber Zimmerman | C. Kent Kwoh | Virginia B. Kraus | David J. Hunter

美国马萨诸塞州波士顿的布里格姆妇女医院

摘要

目的

将骨关节炎（OA）列为一种严重疾病，可以加速基于中间临床终点的治疗方法的审批。我们评估了所提出的终点，并评估了它们在随机对照试验（RCT）中的可行性。我们研究了这些终点与随后进行的全膝关节置换术（TKR）之间的关联，而全膝关节置换术是长期临床益处的替代指标。

设计

我们选择了符合典型RCT纳入标准的骨关节炎患者，包括有疼痛症状和放射学检查显示骨关节炎的病例。评估的终点包括TKR、终末期膝关节骨关节炎（esKOA）、复合膝关节骨关节炎症状结局（CKOASO）、FNIH骨关节炎生物标志物联盟的终点，以及疼痛和/或功能受限的多种组合。我们确定了四年内的累积发病率（CI），以及进行RCT以检测到0.67的风险比（HR）所需的样本量（功率为80%，以评估可行性）。我们还评估了达到每个终点与随后五年内进行TKR之间的关联。

结果

共纳入了1350个膝关节（每位参与者一个）。四年内的TKR累积发病率为4.3%。FNIH（13.8%）、esKOA（34.4%）和CKOASO（63.6%）的累积发病率最高。每个组所需的样本量从229（CKOASO）到3,028（TKR）不等。随后进行TKR的相对风险（RR）在esKOA终点最高（RR 5.7），其次是CKOASO（4.3）和FNIH（2.6）。

结论

基于可行性（样本量）和临床相关性（与随后TKR的关联），我们建议优先考虑esKOA、CKOASO和FNIH作为进一步研究的终点。鉴于可行性限制，我们不建议单独使用TKR作为DMOAD试验的终点。

引言

鉴于骨关节炎（OA）的全球负担，以及其患病率、残疾、发病率和超额死亡率，美国食品药品监督管理局（FDA）已将OA认定为一种严重疾病[1]、[2]、[3]、[4]。这一认定为改变骨关节炎进程的药物（DMOAD）开辟了潜在的加速审批途径，这类药物可以治疗“严重疾病”，并且通常比现有疗法具有显著优势，并且在能够合理预测临床益处的替代终点或能够比不可逆的发病率或死亡率更早测量的临床终点上显示出效果[5]。加速审批规定允许基于替代终点或中间临床终点有条件地批准药物[5]、[6]。 确定定义OA临床益处的终点及其相关阈值具有挑战性。症状可能会波动，患者报告的结果（如疼痛和功能）随时间变化很大[7]、[8]。表面上的症状稳定可能反映了活动受限的增加或对止痛药的依赖增加[9]。关节置换被提出作为关节“存活”的衡量标准，而关节置换的延迟或消除则被提出作为反映潜在疾病改变效果的长期临床益处的衡量标准[5]、[6]、[10]、[11]。对骨关节炎倡议（OAI）数据的分析表明，以“至全膝关节置换术（TKR）的时间”为主要终点的膝关节OA临床试验需要3,000至18,000名参与者才能具有足够的统计效力，这突显了使用TKR作为主要终点的干预试验在可行性方面面临的重大挑战[12]。 已经提出了几种替代TKR的方法。这些方法通常包括疼痛和/或功能的测量，无论是否伴有结构恶化。对于某些终点，之前的研究已经计算了发病率，并使用这些数据来估计假设的随机对照试验（RCT）的样本量。我们的目标是确定所提出的终点，并评估它们在RCT中的可行性。我们评估了所提出的终点，并计算了这些终点的发病率以及假设的DMOAD RCT所需的样本量。我们还评估了每个提出的中间终点与随后TKR之间的关联，以评估每个终点在预测长期临床益处方面的能力。

样本

样本选择

我们使用了OAI的数据，并纳入了符合DMOAD RCT常用纳入标准的膝关节，这些标准包括：Kellgren-Lawrence分级（KLG）2或3级，内侧最小关节间隙宽度（JSW）≥1.5毫米，过去30天内膝关节疼痛评分在11分制中为4-9分（如果因关节疼痛而服用了药物，则为0-3分）[13]、[14]。

为了模拟RCT，特别是针对局部治疗（如注射），我们为每位参与者选择了一个膝关节来跟踪其结果。如果一位参与者的两个膝关节都符合条件，则

OAI

共有1350名OAI参与者至少有一个膝关节符合纳入标准；因此，共纳入了1350个膝关节。该队列中62%为女性，平均年龄（标准差（SD）为62（9）岁，基线WOMAC疼痛评分为23（19.3分），功能评分为22（18.4分）（0-100分，100分为最差）。其中60%的膝关节为KLG 2级，40%为KLG 3级。

各结果的累积发病率见表1。在4年的随访期间，有55名参与者接受了TKR手术。

讨论

我们研究了几种用于DMOAD RCT的提议终点，考察了它们的发病率、与未来TKR的关联以及假设RCT所需的样本量。我们的研究结果表明，以TKR为主要终点的试验将需要巨大的样本量。相比之下，几种替代终点的累积发病率显著更高，因此所需的样本量相应较低，这表明它们作为RCT终点的可行性。

资金来源的作用

NIH生物标志物联盟OA生物标志物研究和PROGRESS OA项目的科学和财务支持来自以下机构的资助和实物贡献：AbbVie, Inc.、Amgen, Inc.、Arthritis Foundation, Inc.、Bioiberica S.A.U.、Biosplice Therapeutics, Inc.、DePuy Mitek, Inc.（现属于Johnson & Johnson MedTech）、Flexion Therapeutics, Inc.、GSK plc、Merck kGaA、Novartis AG、Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 和 Pfizer。

作者贡献

在研究构思和设计方面做出了重大贡献的作者有：JEC、LAD、PM、DJH、VBK。在数据收集方面做出重大贡献的作者有：JEC、PM、RD。在数据分析和解释方面做出重大贡献的作者有：所有作者。在文章起草或对重要内容进行批判性修订方面做出贡献的作者有：所有作者。最终批准发表的文章版本的作者有：所有作者。JEC对整个工作的完整性负责，从开始到完成。

致谢

OAI是一个公私合作伙伴关系，由五项合同（N01-AR-2-2258；N01-AR-2-2259；N01-AR-2-2260；N01-AR-2-2261；N01-AR-2-2262）组成，这些合同由美国国立卫生研究院（NIH）资助。资金合作伙伴包括Merck Research Laboratories、Novartis Pharmaceuticals Corporation、GlaxoSmithKline和Pfizer, Inc.