《Parasite Epidemiology and Control》：Evaluating antiviral candidates for dengue virus infection: A review
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这篇综述系统性地评估了登革病毒（DENV）抗病毒治疗的多种策略，涵盖直接作用抗病毒药物（DAA）、单克隆抗体、小分子抑制剂、免疫调节剂（如干扰素治疗）、宿主靶向疗法以及天然草药化合物（如木瓜叶提取物、姜黄素等）。文章梳理了各候选药物在细胞模型（体外）、动物实验（体内）和临床试验中的疗效与挑战，强调了（氯喹、利巴韦林等）部分传统药物临床试验失败与体外研究结果不匹配的转化困境，以及（青蒿素、ST-148、NITD-008等）一些靶向病毒生命周期关键环节的化合物所展现的前景。综述最终指出，由于登革病毒的复杂致病机制和抗体依赖性增强（ADE）效应等独特挑战，针对宿主因子或免疫系统的疗法（如宿主靶向药物和免疫调节剂）或许是未来更有潜力的研发方向。
引言背景
登革病毒（DENV）是全球最普遍的虫媒病毒病，由伊蚊传播，其感染可引起从登革热到登革出血热（DHF）和登革休克综合征（DSS）的一系列临床症状，对全球公共卫生构成重大威胁。目前尚无批准的特异性抗病毒药物，疫苗开发也面临挑战。因此，评估现有及新兴的治疗策略，寻找有效的抗病毒候选药物，是应对登革热的关键。本文综述了针对DENV感染的各类候选疗法，涵盖直接作用抗病毒药物、单克隆抗体、小分子抑制剂、免疫调节剂、宿主靶向疗法以及天然化合物，旨在全面总结其作用机制与研究进展。
抗病毒药物
多种化合物在体外细胞系中显示出抗DENV活性，包括氯喹、法匹拉韦、利巴韦林、ST-148、NITD-008、干扰素β、姜黄素、木瓜叶提取物、青蒿素、纳米姜黄素、巴那匹韦（Balapiravir）和穿心莲内酯（andrographolide）等。其中，青蒿素在A549细胞中能显著降低DENV复制，其半数抑制浓度（IC50）为21.71 μM，并上调干扰素β（IFN-β）表达。
然而，部分药物在动物模型和临床研究中表现差异显著。例如，塞戈西韦（Celgosivir）在小鼠模型中能有效降低病毒载量并提高存活率，但针对登革热患者的临床试验却未显示其能有效清除病毒。同样，巴那匹韦在体外具有很强的抑制病毒复制能力，但临床评估显示其未能缩短病毒清除时间或改善患者临床结局。氯喹在体外（如Vero和U937细胞）及非人灵长类动物研究中显示出剂量依赖性的病毒抑制效果，但一项针对成人登革热疑似患者的临床试验（氯喹剂量为第1、2天600 mg，第3天300 mg）却未观察到其对病毒血症或NS1抗原水平的显著影响。
单克隆抗体
抗体依赖性增强（ADE）效应被认为是导致继发性登革感染重症（如DHF/DSS）的关键机制之一。研究发现，母源性的寨卡病毒（ZIKV）抗体可能加剧后代小鼠的DENV感染严重程度，提示交叉反应性抗体可能增加重症风险。针对此，特异性抗体如靶向DENV包膜蛋白DIII区域的VIS513，被设计为能够中和所有四种DENV血清型，即使在存在人登革免疫血清的情况下也能有效发挥作用，显示出降低各血清型病毒载量的临床潜力。
小分子抑制剂
靶向病毒蛋白或宿主通路的小分子抑制剂是研发热点。2’-C-甲基胞苷（2CMC）作为病毒NS5聚合酶的核苷抑制剂，在鼠类研究中可将生存率提高60%并降低病毒滴度。NITD-008同样靶向高度保守的NS5聚合酶活性位点，对各类DENV基因型均展现出一致的抗病毒效力。而靶向病毒衣壳蛋白（C蛋白）的ST-148则能减少小鼠模型中的病毒血症和关键器官病毒载量，其作用机制是增强C蛋白的自相互作用，从而干扰病毒核衣壳的组装与解组装。
免疫调节剂
干扰素（IFN）系统是抵御病毒感染的第一道防线。DENV通过其非结构蛋白（如NS5、NS4B）等多种机制拮抗宿主的I型干扰素（IFN-I）信号传导，例如NS5蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解STAT2。尽管如此，用IFN-α或IFN-β预处理细胞仍能显著降低DENV感染。研究证实，多种干扰素刺激基因（ISG），如IFITM2、IFITM3、Viperin和ISG20，能有效抑制DENV复制。AV-C类小分子化合物可通过激活干扰素相关反应来抑制DENV复制。此外，泛素结合酶E2家族成员UBE2J1被发现能负向调控I型干扰素表达，从而促进RNA病毒感染。
静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在登革热治疗中的应用则显示出矛盾性。有研究表明，含有抗DENV抗体的IVIG可能会通过ADE效应加剧小鼠的疾病严重程度和死亡率，强调了抗体特异性与浓度在治疗中的关键影响。
宿主靶向疗法
这类疗法不直接作用于病毒，而是靶向宿主细胞中病毒复制所必需的因子。例如，麦考酚酸（MPA）通过抑制肌苷一磷酸脱氢酶，干扰病毒RNA合成，从而抑制DENV复制。将其与硫化锌量子点（ZnS QDs）结合可降低其细胞毒性。另一途径涉及胆固醇代谢，DENV感染会激活HMG-CoA还原酶（HMGCR）并增加内质网胆固醇，这对病毒复制复合体的形成至关重要。AMPK激活剂（如二甲双胍）和HMGCR抑制剂（如洛伐他汀）能够干扰这一过程，在DENV感染的细胞中显示出剂量依赖性的抗病毒效果。
天然与草药化合物
多种天然产物在抗DENV研究中展现出潜力。穿心莲内酯能与宿主细胞肌动蛋白结合，可能破坏其与DENV E蛋白的相互作用，在C6/36细胞系中对DENV-2的抑制率可达97.23%。其某些类似物（如喹啉氧基取代的ZAD-1）表现出更强的抗病毒活性。姜黄素则可通过多种机制发挥抗病毒作用，包括破坏病毒包膜完整性、抑制泛素-蛋白酶体系统以及调节细胞因子（如下调IL-6）分泌。木瓜叶提取物（PLE）在体外能降低DENV包膜蛋白和NS1蛋白的表达，增加IFN-α水平，并稳定红细胞膜。临床观察和动物实验表明，PLE能显著提升血小板计数，其机制可能与上调巨核细胞相关基因（如ALOX12、PTAFR）以及降低促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）水平有关，从而预防血小板减少症。
结论与展望
本综述概述了针对DENV感染的多样化治疗策略。尽管许多候选药物在临床前研究中显示出希望，但其在人体中的疗效往往有限或不确定，凸显了从体外、动物模型到人体试验转化过程中的巨大挑战。特别是直接作用抗病毒药物（DAA）易因病毒突变而产生耐药性。因此，靶向高度保守的宿主因子或调节宿主免疫反应（如利用干扰素通路或调节细胞因子风暴）的治疗策略，可能提供更广阔且不易产生耐药性的前景。此外，木瓜叶提取物等天然产物在缓解登革热症状（如血小板减少）方面显示出独特的应用价值。未来的研究需要进一步优化这些疗法的疗效与安全性，并深入探索其与宿主免疫系统相互作用的复杂机制，以期最终开发出有效的登革热治疗方案。
