《Pesticide Biochemistry and Physiology》：Design and synthesis of mesoionic compounds containing benzoxacycle for the control of piercing-sucking pests
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环境友好型杀虫剂开发：新型四氢噻唑嘧啶双环离子化合物对刺吸式害虫的活性与机制研究
罗玉琴|王荣华|张罗曼|魏文超|王志佳|吴尚|胡德宇|宋宝安
贵州大学精细化学品研发中心绿色农药重点实验室，中国贵阳550025
摘要
刺吸式害虫对农业生产造成重大损失，而新烟碱类杀虫剂的广泛使用导致了害虫的抗药性和生态问题。中离子化合物具有广谱杀虫活性，并且交叉抗药性较低，然而四氢噻唑[3,2-a]嘧啶中离子骨架对这些害虫的作用机制和潜力仍大多未被探索。本文设计、合成了一系列含有苯氧杂环结构的新四氢噻唑[3,2-a]嘧啶中离子化合物，并对其对Megoura crassicauda和Sogatella furcifera的杀虫活性进行了评估。所有化合物均表现出显著的生物活性，其中H1的杀蚜活性最强（LC50 = 1.08 mg/L），其对映体(R)-H1的活性显著增强（LC50 = 0.31 mg/L），优于三氟吡啶（TFM，LC50 = 2.13 mg/L），并与芬美唑（LC50 = 0.16 mg/L相当）。急性接触毒性试验表明，(R)-H1对蜜蜂的毒性远低于TFM（LD50 = 0.55 μg/bee）和芬美唑（LD50 = 1.28 μg/bee）。作用机制研究（包括酶活性测定和ELISA）表明(R)-H1干扰了蚜虫的神经功能。密度泛函理论（DFT）计算和分子对接进一步支持(R)-H1与AChBP的稳定、立体选择性结合，为观察到的对映选择性活性提供了分子基础。总体而言，这些发现表明(R)-H1是开发针对刺吸式害虫的环境友好型杀虫剂的有希望的候选化合物。
引言
根据联合国粮食及农业组织（FAO）的数据，每年约有40%的全球农作物受到植物害虫和疾病的损害，造成超过2200亿美元的经济损失（FAO，2020年）。保护农作物免受害虫侵害对于实现粮食安全至关重要。其中，刺吸式昆虫种类繁多，包括蚜虫和飞虱，对农业生产构成严重威胁。在冲突和气候变化严重的地区，这一问题尤为突出，因为害虫数量增加和作物抗性下降威胁着粮食生产的稳定性（Zhao等人，2024年；Liu等人，2025年；Subedi等人，2023年）。M. crassicauda通过刺穿豆科植物的嫩组织并吸取汁液来获取营养，从而干扰植物的生长和茎秆发育（Ohta等人，2006年；GRDC，2023年；Kudo，2025年）。此外，M. crassicauda还是几种重要植物病毒的有效传播媒介，如豆叶卷曲花叶病毒和豌豆种子传播的花叶病毒（GRDC，2024年）。同样，S. furcifera通过吸取韧皮部汁液损害宿主植物，而成虫雌性还会将产卵器插入植物组织中产卵，导致组织损伤并加剧养分流失。此外，S. furcifera还是南方水稻黑条矮缩病毒的重要传播媒介，该病毒会显著降低作物产量并对植物生存构成严重威胁（Zhou等人，2008年；Hoang等人，2011年）。新烟碱类杀虫剂具有独特的作用机制和优异的内吸性，是控制刺吸式害虫和管理害虫抗性的重要工具。然而，新烟碱类杀虫剂的长期和广泛使用导致害虫抗性迅速发展，使其田间效果逐渐下降（Bass等人，2015年；Gong等人，2023年；Zhang等人，2025a，Zhang等人，2025b，Zhang等人，2025c）。值得注意的是，据报道棕色飞虱（Nilaparvata lugens对吡虫啉产生了严重的抗性，大大降低了化学控制的效果（Gorman等人，2008年；Wang等人，2008年）。在缺乏有效抗性管理的情况下，这种害虫的大规模爆发导致了严重的产量损失，2005年估计损失了约18.8亿公斤水稻（Hu等人，2011年）。这一案例突显了未受控制的害虫抗性管理所带来的严重农业后果。此外，欧洲食品安全局（EFSA）报告称新烟碱类杀虫剂对蜜蜂等授粉昆虫构成严重威胁，引发了关于生物多样性和生态系统稳定性的担忧（EFSA，2018年）。因此，迫切需要开发新的低毒性、广谱杀虫剂，并将其与生物控制和农业管理等综合措施相结合，以实现可持续的害虫控制。
尼古丁乙酰胆碱受体（nAChRs）是昆虫中枢神经系统中的关键神经递质受体，也是包括新烟碱类和中离子化合物在内的多种杀虫剂的主要分子靶点（Jeschke等人，2013年；Siregar等人，2024年）。中离子杀虫剂通过与传统新烟碱类杀虫剂不同的机制与nAChRs相互作用，使其能够有效控制对新烟碱类产生抗性的害虫，同时降低交叉抗药性的风险。杜邦公司（现Corteva Agriscience）开发的三氟吡啶（TFM）是首个商业化的中离子杀虫剂，通过独特的作用机制靶向nAChRs（Cordova等人，2016年），这使得中离子杀虫剂成为杀虫剂研究的热点。芬美唑（图1a）是巴斯夫成功开发的第三种中离子杀虫剂，它在nAChRs的位点上起竞争性调节作用（Huang等人，2024年）。中离子杀虫剂通过与受体上的乙酰胆碱（ACh）位点结合来发挥杀虫活性，从而干扰正常的神经信号传导，导致昆虫出现迟钝中毒症状（Maienfisch和Koerber，2025年）。此外，芬美唑对刺吸式害虫具有广谱活性，在低用量下仍能保持较长的残效期（Dickhaut等人，2018年；Arun等人，2014年）。然而，芬美唑的结构优化仍然有限，这突显了开发具有更好疗效和选择性的新型中离子骨架的必要性。
胡椒碱（图1b）是一种含有苯氧杂环结构的生物碱，广泛分布于Piperaceae科植物中，具有多种生物活性，包括抗氧化、抗真菌和杀虫作用（Han等人，2021年；Tang等人，2024年；Yu等人，2025年）。先前的研究表明，将天然产物的吲哚结构整合到四氢噻唑[3,2-a]嘧啶中离子骨架中得到了化合物G1（图1c），该化合物表现出强烈的杀蚜活性和低毒性（Luo等人，2025年）。基于这些发现，这一骨架被提议作为整合天然产物药效团的合适平台，同时保持疗效并提高生物安全性。因此，采用生物等效替换策略将胡椒碱的苯氧杂环核心引入中离子框架中，共设计合成了三十一种衍生物（图1c），其中H1对M. crassicauda表现出优异的杀虫活性。对映体分离进一步揭示了(R)-H1和(S)-H1之间的显著且生物学上相关的对映选择性。为了阐明(R)-H1的初步作用机制及其对映选择性活性的机制基础，采用了综合实验和计算方法，包括渗透模式研究、酶活性测定、酶联免疫吸附测定（ELISA）以及密度泛函理论（DFT）计算和分子对接模拟。
仪器和材料
所有试剂和溶剂均从商业渠道购买并按原样使用。核磁共振（NMR）谱图在ECX-500（JEOL，日本）或Ascend-400（Bruker，德国）光谱仪上记录。光学密度值使用自动微孔板读数仪（Aosheng，中国）测定。对映体分离在配备CHIRALPAK IA柱（Daicel，250 × 4.6 mm，5 μm）的Agilent 1200高效液相色谱（HPLC）系统（Agilent Technologies，美国）上进行。
目标化合物的合成
合成路线
合成
为了获得含有苯氧杂环结构的中离子衍生物，采用了一种收敛性合成策略高效制备了三十一种目标化合物。以中间体1为起始材料，合成过程包括Weinreb酰胺酰化、Schiff碱形成、亚胺还原、还原脱硫和环化，得到噻唑烷-2-亚胺中间体。在酰化步骤中，使用异丙基镁对2-氯噻唑进行去质子化
结论
总结来说，成功设计并合成了一系列含有苯氧杂环结构的新四氢噻唑[3,2-a]嘧啶中离子化合物，并对其杀虫活性和蜜蜂安全性进行了系统评估。生物测定结果表明，化合物H1对M. crassicauda表现出强烈的杀虫活性，LC50值为1.08 mg/L。然而，其对映体(R)-H1的活性显著增强（LC50 = 0.31 mg/L），与TFM相当
CRediT作者贡献声明
罗玉琴：撰写 – 原稿撰写，正式分析，数据管理。
王荣华：方法学研究，实验设计，正式分析。
张罗曼：方法学研究，实验设计。
魏文超：正式分析，数据管理。
王志佳：资源获取，数据管理。
吴尚：数据管理。
胡德宇：撰写 – 审稿与编辑，项目监督，资金筹措。
宋宝安：撰写 – 审稿与编辑，项目监督，资金筹措，概念构思。
未引用参考文献
Huang等人，2025年
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
作者感谢中国国家自然科学基金（编号：32172457）和中国“学科人才引进高校计划”（111计划，编号：D20023）以及贵州省关键技术研发计划（编号：2017-5788-1）的财政支持。
