《PHARMACIA》：Enhancing drug delivery through chemical modification of chitosan: A review
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这篇综述系统性地探讨了壳聚糖这一天然多糖如何通过多种化学修饰（如巯基化、季铵化、羧甲基化、硫酸化、磷酸化、糖基化、接枝聚合及疏水化等），克服其水不溶性等局限，进而改善生物相容性、生物活性、黏附性及可控释放性能，从而构建适用于不同给药途径（如口服、注射、黏膜、经皮等）的先进药物递送系统。
引言
壳聚糖是一种天然多糖，因其亲水性、生物相容性、可生物降解和无毒性而被广泛应用于医药行业。然而，它不溶于水的特性限制了其应用。为此，针对其分子上的氨基和羟基等活性位点进行化学修饰应运而生，不仅能改善其理化性质，还能保留甚至增强其药理作用（如抗菌、抗肿瘤等）。这些改性衍生物，包括巯基化、季铵化、羧甲基化、硫酸化等形式，展现出作为药物递送系统的巨大潜力。市场预测显示，全球壳聚糖市场到2033年将达到约919.9亿美元，凸显了其重要性与发展前景。
壳聚糖的修饰类型
壳聚糖分子拥有三个活性官能团：C2位上的氨基（-NH2）以及C3和C6位上的羟基（-OH）。通过这些基团的化学反应，可以制备N-修饰或O-修饰的衍生物，从而调整其电荷、溶解度和反应性。
巯基化壳聚糖
通过在壳聚糖上引入硫醇基团（-SH）获得。这种修饰赋予其卓越的黏膜黏附性，因其巯基可与黏膜糖蛋白中的半胱氨酸富集域形成共价二硫键，使黏附力提升6至100倍，并增加药物渗透性1.6至3倍。此外，巯基化壳聚糖在生理pH下可发生原位凝胶化，形成三维网络，实现药物的持续、可控释放，因此非常适合用于鼻、口、眼、阴道等黏膜给药。
硫酸化壳聚糖
硫酸化反应的条件（试剂、溶剂、温度、时间）对产物性质影响巨大。硫酸化可显著改善壳聚糖的水溶性，并赋予其抗病毒（如针对HIV-1、人乳头瘤病毒）和抗凝血活性。硫酸基团的位置至关重要，例如，O-3和O-2位的硫酸化可能与HIV-1 gp120蛋白特异性结合，而O-6位硫酸化则主要增强抗凝活性。
磷酸化壳聚糖
磷酸化衍生物具有高水溶性、金属螯合倾向以及对骨再生的促进作用。研究表明，磷酸化壳聚糖水凝胶能促进碱性磷酸酶活性和矿化，上调成骨相关基因和蛋白的表达。此外，它在糖尿病伤口愈合中显示出比未修饰壳聚糖更优的伤口收缩率和组织修复能力。
季铵化壳聚糖
季铵化通过引入永久性阳离子电荷，极大提高了壳聚糖的水溶性（尤其在pH中性条件下），并增强了其抗菌活性。这类衍生物（如N-2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖，N-2-HACC）具有稳定的正电荷、增强的黏膜黏附性和高载药能力，是开发经各种黏膜途径给药的理想候选材料。
羧甲基化壳聚糖
羧甲基化（如O-羧甲基壳聚糖，O-CMC）是研究最广泛的壳聚糖衍生物之一。它显著提高了水溶性、生物相容性和抗菌性。O-CMC具有pH敏感性、可吸收性、非毒性降解产物及可持续药物释放等优点，能与亲水、疏水和两亲性药物相容，并能输送多肽、蛋白、DNA和基因，形式多样（如薄膜、纳米颗粒、水凝胶）。
糖修饰壳聚糖
通过美拉德反应将糖类（如葡萄糖）共价连接到壳聚糖上，可显著提升其水溶性（尤其是中性或碱性pH下）、金属离子螯合能力以及抗菌和抗氧化活性。例如，壳聚糖-葡萄糖衍生物的抗氧化能力可比纯壳聚糖提高五倍。这类衍生物在细胞识别和作为食品补充剂方面具有潜力。
壳聚糖接枝聚合
接枝聚合是将单体作为侧链共价连接到壳聚糖主链上的过程，可形成两亲性共聚物（如壳聚糖-接枝-聚乳酸，Cs-g-PLA），从而改善溶解性、纳米形态和生物相容性。这类材料可作为优良的药物递送载体。
疏水化壳聚糖修饰
通过引入烷基链等疏水基团（如月桂酰基、棕榈酰基），可改变壳聚糖的亲水-亲油平衡，使其在水相中自组装形成胶束或纳米颗粒，从而能够递送亲水性和疏水性药物。
比较分析
不同化学修饰各有优劣：巯基化壳聚糖以强黏膜黏附和高渗透性见长，适合黏膜给药；硫酸化和磷酸化衍生物分别侧重抗病毒/抗凝血和组织再生；季铵化壳聚糖具有pH不依赖性高溶解度和强抗菌性；羧甲基化壳聚糖通用性强，适用于多种剂型；疏水化和接枝聚合则为负载疏水药物提供了可能。没有一种修饰是普遍最优的，需根据给药途径和治疗目标进行选择。
壳聚糖修饰作为药物递送系统
不同给药途径有各自最适用的壳聚糖衍生物：
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眼部给药：巯基化壳聚糖（如壳聚糖-N-乙酰-L-半胱氨酸）因其强黏膜黏附性和延长的角膜前滞留时间而适用。
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口腔/口腔黏膜给药：巯基化壳聚糖（凝胶、前体囊泡）能改善黏附、延长滞留、增强渗透。
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口服（全身吸收）：季铵化壳聚糖（如N-三甲基壳聚糖，TMC）可打开紧密连接；疏水性接枝物（如硬脂酸、棕榈酰基）能改善疏水药物包封，减少P-糖蛋白外排。
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经皮给药（微针贴片）：巯基化壳聚糖可增强机械强度，实现均匀微通道形成和缓释。
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伤口愈合：乙二醇壳聚糖水凝胶能保持水分，控制抗菌药物释放。
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静脉/注射给药（纳米颗粒）：羧甲基壳聚糖和羧化壳聚糖因其高水溶性、可预测降解和可控释放而适用。
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局部（非眼部）给药：亲水性或羧化壳聚糖衍生物成膜性好，可实现局部缓释。
具体应用案例表明，例如，与未修饰壳聚糖纳米颗粒相比，载有司来吉兰盐酸盐的巯基化壳聚糖纳米颗粒在大鼠模型中显示出更强的运动活性和更低的氧化应激。而羧甲基壳聚糖在氧氟沙星眼用制剂中主要通过增黏和增黏附延长滞留时间，而非直接增强渗透；但在作为介孔二氧化硅纳米粒表面修饰剂递送阿霉素时，则表现出pH响应性和增强的胞质递送能力。
安全与监管考量
尽管壳聚糖本身被认为生物相容、可生物降解且无毒，但化学修饰可能改变其性质，因此每个新衍生物都需要单独的安全性评估。长期使用巯基化或季铵化衍生物可能破坏上皮膜完整性。高取代度的疏水接枝聚合物或硫酸化/磷酸化衍生物的降解产物及其与血浆蛋白的相互作用也需要深入研究。
从监管角度看，壳聚糖及其衍生物的情况复杂。在美国，壳聚糖仅在特定食品和膳食应用中被普遍认为安全（GRAS），其在药物递送中的应用受到限制。目前监管机构（如FDA和EMA）主要批准壳聚糖用于少数医疗器械和伤口敷料。各种化学修饰衍生物作为新物质，需要对其脱乙酰度、分子量和批次一致性进行全面评估，且目前缺乏全球统一的指南。
挑战与未来方向
尽管壳聚糖衍生物的应用前景广阔，但其发展仍面临挑战：新衍生物的开发和工业规模化生产流程漫长；多步化学反应（如硫酸化、磷酸化）的成本和复杂性较高；许多研究尚停留在临床前阶段，缺乏长期体内疗效和安全性数据。未来研究需要优化合成方法、降低成本，并加强在临床相关条件下的体内外功能验证，同时关注安全性、生物降解性和监管审批路径。
结论
化学修饰的壳聚糖已成为极具潜力的药物递送生物材料。通过针对性的化学改性，可以克服天然壳聚糖的局限性，实现靶向、缓释和刺激响应性的药物释放。然而，每种衍生物都是溶解度、生物活性、稳定性、安全性和可制造性之间的平衡。未来的进展将依赖于对构效关系的深入理解、可扩展且可重复的合成方法的开发，以及更清晰的监管路径，这些对于将先进的壳聚糖基系统转化为临床和工业上可行的药物递送平台至关重要。
