《Pharmacology & Therapeutics》：Clinical relevance of per-particle atherogenicity of triglyceride-rich lipoproteins, Lp(a) and LDL for cardiovascular risk
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这篇前沿综述系统阐述了低密度脂蛋白(LDL)、富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)及脂蛋白(a)[Lp(a)]这三类含载脂蛋白B(apoB)的脂蛋白，在致动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)风险中的不同作用。遗传学证据表明，TRL和Lp(a)的单位颗粒致动脉粥样硬化能力远超LDL。然而，在大多数个体中，LDL颗粒数量占主导。因此，精准的风险评估需同时考量颗粒数量与颗粒“毒性”（即单位颗粒致动脉粥样硬化能力）。本文深入探讨了现有风险标志物(LDL-C、非HDL-C、apoB)的局限性，并提出了整合颗粒数量与“毒性”的新指标——风险加权apoB(RW-apoB)。文章最终展望了未来以LDL降低为核心，针对TRL和/或Lp(a)的联合治疗策略，以期全面消除残余心血管风险。
富含甘油三酯的脂蛋白、Lp(a)和LDL：谁才是心血管风险的“头号玩家”？
血液中四处游荡的致动脉粥样硬化脂蛋白，主要可以归为三大类：低密度脂蛋白(LDL)、富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)和脂蛋白(a)[Lp(a)]。它们都携带一个关键的“身份证”——载脂蛋白B(apoB)，因此被称为含apoB脂蛋白。长期以来，心血管风险管理一直以降低“坏胆固醇”LDL-C为中心。然而，近年来遗传学研究的进展颠覆了传统认知：虽然LDL在数量上占据绝对优势，但TRL和Lp(a)的“单位颗粒致动脉粥样硬化能力”却远超LDL。这就引出了一个核心问题：在评估和管理心血管风险时，我们应如何平衡颗粒数量与单个颗粒的“毒性”？这篇综述将带你深入探索这三类脂蛋白的奥秘，并展望精准降脂的未来。
LDL、TRL与Lp(a)：从何而来，有何不同？
要理解它们为何“毒性”不同，得先从它们的“出身”和“长相”说起。
代谢起源
TRL主要有两个来源。我们进食后，肠道会分泌载有apoB48的乳糜微粒；而肝脏则持续不断地分泌载有apoB100的极低密度脂蛋白(VLDL)。这些大块头的颗粒富含甘油三酯(TG)，在毛细血管床被脂蛋白脂酶(LPL)水解，逐步变成更小、胆固醇更富集的“残粒”。肠道来源的乳糜微粒残粒最终被肝脏清除，而肝脏来源的VLDL残粒有一部分会继续被水解，最终“变身”为LDL。
LDL颗粒是TRL分解代谢的主要终产物（上图），它们个头更小，富含胆固醇而甘油三酯较少，主要携带apoB100。LDL在血浆中的存留时间约为2-3天。
Lp(a)的结构则很特别，它是在一个类似LDL的颗粒上，通过二硫键共价连接了一个巨大的糖蛋白——载脂蛋白(a)[apo(a)]（上图）。apo(a)的结构与纤溶酶原高度同源，其组装过程被认为发生在肝细胞附近。
结构与组成的异同
三者基本结构相似：都有一个由TG和胆固醇酯(CE)组成的疏水核心，外面包裹着磷脂和游离胆固醇构成的单层膜，并且都只含有一个apoB分子作为结构蛋白。但它们的大小、核心TG/胆固醇比例以及携带的“额外货物”（如其他载脂蛋白和生物活性脂质）大不相同。
TRL及其残粒是最大、TG最丰富的含apoB脂蛋白。在脂解过程中，它们逐渐变得胆固醇富集、TG减少，并携带了复杂的次要脂质，如鞘脂、神经酰胺、二酰基甘油(DAG)等，这些可能与促炎症反应有关。TRL群体本身也具有高度的异质性。
LDL颗粒则相对“单纯”，其核心富含CE，TG很少，apoB100是其主要的蛋白质。LDL也可根据大小和密度分为亚类，其中小而密的LDL在高三酰甘油血症和胰岛素抵抗人群中更常见，其apoB100构象可能导致与LDL受体结合能力下降，血浆存留时间延长，致动脉粥样硬化能力可能更强。
Lp(a)几乎包含了LDL所有的脂质和蛋白成分，但额外附着了巨大的apo(a)。apo(a)带来了额外的功能域（如纤连蛋白样结构），并且容易吸引氧化磷脂(OxPL)等促炎脂质到颗粒表面。
相对颗粒丰度
在大多数人中，LDL颗粒数量占据压倒性优势。核磁共振(NMR)研究显示，典型的LDL颗粒浓度约为1000–2000 nmol/L，而TRL颗粒浓度低一个数量级，约为100–200 nmol/L。Lp(a)的颗粒浓度则再低一个数量级，例如英国生物样本库人群中位数约为20 nmol/L。
因此，对于“平均”人群，LDL颗粒约占所有含apoB颗粒的90%，TRL约占9%，Lp(a)约占1%。当然，这个比例会因个体表型（如高三酰甘油血症、高Lp(a)）或降脂治疗（如他汀类药物）而发生显著变化。如果TRL和Lp(a)的单位颗粒“毒性”与LDL相同，那么在大多数临床情况下，评估或治疗TRL/Lp(a)的意义不大。但遗传学证据告诉我们，事实并非如此。
LDL、TRL与Lp(a)：遗传学揭秘下的“毒性”比拼
孟德尔随机化(MR)研究为我们量化比较不同脂蛋白的致动脉粥样硬化能力提供了强大的工具。
TRL的致动脉粥样硬化遗传学证据
多年来，TRL是否独立导致ASCVD一直存在争议。近年来，多项MR研究提供了强有力的证据。例如，APOC3基因的功能缺失(LOF)变异可降低约40%的TG水平，并相应降低约40%的缺血性血管疾病风险。类似地，ANGPTL3和ANGPTL4基因的LOF变异也显示出降低TG和冠心病(CHD)风险的关联。
后续研究进一步揭示，TRL的单位颗粒致动脉粥样硬化能力高于LDL。通过将主要影响LDL的遗传变异与主要影响TRL的遗传变异进行比较，发现对于相同的apoB变化，TRL相关变异带来的CHD风险增幅更大。近期研究量化了这一差异，表明TRL的单位颗粒致动脉粥样硬化能力约为LDL的4倍。
为何TRL“毒性”更强？除了携带胆固醇，TRL还可能通过促炎作用加剧动脉粥样硬化。遗传学分析发现，基因决定的TRL升高与C反应蛋白水平升高、白细胞计数增加等炎症表型相关，而基因决定的LDL升高则无此关联。这表明TRL可能通过激活炎症通路，增强其致动脉粥样硬化效应。
Lp(a)的致动脉粥样硬化遗传学证据
Lp(a)与ASCVD的因果关联在MR研究中得到了最一致的证实，因为其血浆水平几乎完全由LPA基因座的遗传变异决定。早期研究就发现，基因决定的Lp(a)升高会显著增加心肌梗死(MI)风险。大规模MR荟萃分析进一步量化了这一风险：Lp(a)每降低10 mg/dL，CHD风险相应降低约5.8%。
更重要的是，通过比较LDL相关和Lp(a)相关的遗传变异，研究发现，对于相同的apoB变化，Lp(a)与CHD事件风险的关联强度是LDL的6-7倍，即Lp(a)的单位颗粒致动脉粥样硬化能力约为LDL的6-7倍。
Lp(a)的“毒性”也与其促炎特性有关。其携带的apo(a)能富集氧化磷脂(OxPL)，激活内皮细胞和单核细胞，促进血管炎症。
LDL、TRL与Lp(a)的相对致动脉粥样硬化能力
综合来看，当前画面是：LDL颗粒在数量上占主导（大多数人中占90%），但TRL和Lp(a)的单位颗粒“毒性”更强（分别约为LDL的4倍和6-7倍）。这意味着风险评估需要在颗粒数量和颗粒“毒性”之间取得平衡。
图2的下半部分展示了在考虑不同脂蛋白“毒性”差异后，重新加权的风险贡献。对于一个典型个体，尽管LDL占所有apoB的90%，但其风险贡献约占所有apoB相关风险的三分之二。对于高三酰甘油血症个体，TRL可能贡献30-50%的风险；对于高Lp(a)个体，Lp(a)可能贡献约50%的风险。在他汀类药物治疗的典型个体中，约一半的残余风险可能来自TRL，另一半来自LDL。
因此，仅凭总apoB或非HDL-C可能无法准确反映风险，尤其是在高三酰甘油血症、高Lp(a)或LDL已被降低的情况下。我们需要一个能同时整合颗粒数量与颗粒“毒性”的新指标。
当前与未来的风险分层：从传统指标到风险加权apoB
当前风险分层：LDL-C、非HDL-C还是apoB？
临床实践中，主要的风险标志物有三个：LDL-C、非HDL-C和apoB。大量证据表明，LDL-C是三者中准确性最低的；非HDL-C更好；而apoB通常是反映含apoB脂蛋白所致风险最准确的标志物。
LDL-C只测量LDL和Lp(a)中的胆固醇含量，完全忽略了TRL。非HDL-C加上了TRL的胆固醇，是apoB胆固醇含量的度量，但它忽略了颗粒数量。apoB提供了所有致动脉粥样化脂蛋白的颗粒总数，但它没有考虑Lp(a)和TRL更高的单位颗粒致动脉粥样硬化能力。这就引出一个问题：能否开发出比apoB更优的心血管风险度量指标？
风险加权apoB：超越非HDL-C和apoB的下一步？
研究团队近期提出了一种整合apoB、TG和Lp(a)信息的单一指标——风险加权apoB(RW-apoB)。其计算公式为：11.65 × TG + 0.215 × Lp(a) + 0.736 × apoB（单位分别为mmol/L, nmol/L和mg/dL）。RW-apoB不仅汇总了致动脉粥样硬化脂蛋白的总数，还考虑了它们不同的致动脉粥样硬化潜力。
研究表明，RW-apoB能对大量人群进行风险重分类。在英国生物样本库中，处于RW-apoB最高五分位的人群中，有36%来自测量的apoB的较低五分位。这些被“升级”的人群通常具有正常/平均的LDL-C、非HDL-C和apoB水平，但伴有Lp(a)升高和/或TRL水平升高，心血管疾病(CVD)风险很高。RW-apoB在他汀类药物治疗的个体中尤为重要，有助于检测被传统指标掩盖的残余风险。
需要强调的是，RW-apoB并非替代Lp(a)或TG/TRL-C的个体化测量，它恰恰需要这些数据。其作用在于帮助临床医生综合权衡所有信息，但治疗决策仍需基于对各组分的单独评估。
驾驭复杂的未来治疗格局
当前降脂治疗仍主要围绕以LDL为中心的药理学。他汀类药物是基石，能使LDL-C和apoB降低约50%。依折麦布、贝派地酸和PCSK9单克隆抗体提供了额外的LDL降低效果。然而，这些药物仅部分解决了由TRL和Lp(a)携带的额外风险。
在此背景下，新一代RNA靶向疗法正在涌现，专门针对Lp(a)和TRL。靶向apo(a)的反义寡核苷酸（如Pelacarsen）和siRNA药物（如Olpasiran, Lepodisiran）在临床试验中能大幅（80%至>90%）且持久地降低Lp(a)水平。同时，靶向apoC-III的反义寡核苷酸（如Olezarsen）和siRNA药物（如Plozasiran）也能强效、持续地降低apoC-III和TRL水平。
RNA联合治疗的原理
这些进展预示着未来血脂管理将迈向基于siRNA的长效联合治疗，以解决个体基于RW-apoB的总体apoB相关风险。概念上，三类药物组合尤为引人注目：
- 1.
仅PCSK9靶向治疗：适用于RW-apoB中LDL颗粒仍占主导的个体。
- 2.
PCSK9 + Lp(a)降低siRNA联合方案：适用于Lp(a)占RW-apoB很大比例的患者。
- 3.
PCSK9 + apoC-III降低siRNA联合方案：适用于高三酰甘油血症患者，同时解决LDL来源和TRL来源的apoB风险负担。
很难想象会单独使用仅降低apoC-III或Lp(a)的方案，因为这种情况下的个体通常仍留有大量的LDL驱动残余风险。因此，复杂的治疗格局可简化为三种主要治疗场景：1) 降低LDL；2) 降低LDL + Lp(a)；3) 降低LDL + TRL。
总结
血液循环中致动脉粥样硬化脂蛋白的总负担由三类颗粒组成——LDL、TRL和Lp(a)。本综述的核心信息是：必须将它们视为独立的致动脉粥样硬化颗粒，然后整合成一个临床有用的风险度量指标。
遗传流行病学现已支持一个清晰的单位颗粒致动脉粥样硬化能力等级，即TRL和Lp(a)驱动CHD的“毒性”是LDL的数倍，尽管在大多数个体中其数量较少。当考虑到这种单位颗粒“毒性”时，每类脂蛋白对总apoB相关风险的贡献比例，可能与其对总apoB颗粒数的贡献比例大不相同，尤其是在高三酰甘油血症、高Lp(a)以及他汀类药物治疗人群中。
这些见解是在精炼而非推翻长期存在的以LDL为中心的范式。对普通人而言，LDL颗粒仍然是apoB负担的主导因素，因此降低LDL将继续是风险降低的基石。然而，遗传数据表明，在特定表型中，TRL或Lp(a)携带的风险比例可能与LDL相当甚至超过LDL。在此类情况下，仅基于LDL-C、非HDL-C或总apoB的风险评估会低估真正的apoB相关风险。
这一框架阐明了为何apoB和非HDL-C作为风险标志物优于LDL-C：前者捕捉的是致动脉粥样硬化颗粒的总负担，而不仅仅是LDL。然而，两者都隐含地假设所有apoB颗粒每单位apoB或每单位胆固醇的危害相同——这一假设已被遗传证据否定。风险加权apoB(RW-apoB)的概念通过整合apoB、甘油三酯和Lp(a)，提供了一个同时考虑脂蛋白组成和单位颗粒致动脉粥样硬化能力的单一指标。
在治疗上，同样的逻辑主张从“仅关注LDL”的思维转向针对特定个体RW-apoB主要成分的联合策略。现有药物已能实现LDL-apoB的大幅、持久抑制。新兴的抗Lp(a)和抗apoC-III的RNA疗法首次为我们提供了选择性减轻Lp(a)和TRL所携额外风险的工具。从概念上讲，大多数患者可能属于三种未来治疗原型之一。
一些重要问题仍然存在。在机制上，我们尚未完全理解为何TRL和Lp(a)的单位颗粒致动脉粥样硬化能力强于LDL，也不完全清楚TRL谱系内和Lp(a)内部是否存在致动脉粥样硬化能力的异质性。
总之，apoB仍然是连接LDL、TRL和Lp(a)与ASCVD的统一因果暴露因素，但该领域已经超越了“一种颗粒，一种风险”的观点。认识到颗粒类型的重要性，重塑了我们的风险分层方式以及未来治疗策略的设计思路。整合颗粒数量与颗粒“毒性”，为我们提供了一个有望彻底消除apoB相关ASCVD风险的框架。
