《Radiotherapy and Oncology》：Association between shoulder joint radiation dose and arm morbidity in the randomized breast cancer trial SENOMAC
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术后淋巴结放疗可导致乳腺癌患者肩部功能障碍，但目前缺乏广泛认可的肩关节剂量-体积限制。本研究基于SENOMAC试验数据，对868名瑞典患者放疗计划进行了回顾分析，探究了肩关节放射剂量与术后1年及3年患者报告的臂部功能障碍（通过Lymph-ICF问卷评估）之间的关联。研究发现，在仅接受前哨淋巴结活检的患者中，肩关节近最大剂量与三年后更差的臂部症状显著相关，尤其在接受保乳手术的患者中。这表明优化放疗计划以减少肩关节高剂量区可能有助于减轻远期臂部并发症，并为未来制定肩关节剂量限制提供了初步依据。
对于乳腺癌患者来说，成功的手术和放射治疗是战胜病魔的关键一步，但随之而来的“副作用”有时会成为长期困扰。其中，手臂和肩膀的活动受限、疼痛、无力甚至淋巴水肿，统称为臂部功能障碍，严重影响患者的康复质量。随着放疗技术的进步，我们已经能更精确地将高剂量辐射集中在肿瘤区域，并更好地保护心脏和肺等关键器官。然而，对于同样位于照射野附近的肩关节，如何设定安全的辐射剂量，以避免损伤关节及周围组织，却仍然是一个“模糊地带”。临床上缺乏像心肺那样明确的剂量-体积限制标准来指导计划设计。特别是随着新的放疗技术，如容积旋转调强治疗的出现，肩关节的受照剂量可能增加也可能减少，这使得制定一个清晰的目标变得尤为重要。因此，探究肩关节放射剂量与患者远期生活质量之间的确切关系，成为一个亟待解决的问题。发表在《Radiotherapy and Oncology》上的这项研究，正是为了填补这一空白，旨在为未来乳腺癌放疗的精准优化提供关键数据。
研究人员主要运用了基于随机对照试验的回顾性剂量学分析和患者报告结局评估方法。研究核心数据来源于SENOMAC多中心随机试验（NCT02240472），该试验将1-2枚前哨淋巴结宏转移的cN0乳腺癌患者随机分配至腋窝淋巴结清扫组或仅行前哨淋巴结活检组。本研究从该试验中收集了868名瑞典患者的放疗计划，并进行了后续分析。关键方法包括：1. 使用治疗计划系统的深度学习算法自动勾画肱骨头，并外扩1厘米作为肩关节的代表性体积；2. 利用专用软件将剂量统一转换为等效2 Gy分次剂量，并提取关键剂量学参数，如近最大剂量和不同剂量水平下的受照体积；3. 采用经过验证的淋巴水肿功能、残疾和健康问卷评估患者术后1年和3年的臂部症状，重点关注身体功能评分及与肩部活动相关的具体问题；4. 根据剂量参数将患者分组，并分别在不同手术组内进行统计分析，以探究剂量与症状评分之间的关联。
材料与方法
本研究人群为SENOMAC试验中在24个瑞典中心随机入组的868名患者，这些患者的放疗计划已因质量保证目的被收集。所有患者均根据临床常规接受了区域放疗。研究通过自动勾画肱骨头并外扩1厘米来定义肩关节体积，并提取了该体积的剂量学参数，包括近最大剂量和低剂量照射体积。患者的臂部功能障碍情况通过淋巴水肿功能、残疾和健康问卷在随机化后1年和3年进行评估，问卷回复率良好。统计分析根据患者的随机分组（腋窝淋巴结清扫或仅前哨淋巴结活检）分别进行，并进一步按乳房手术类型（保乳手术或乳房切除术）进行亚组分析。
结果
研究最终对386名接受腋窝淋巴结清扫的患者和421名仅接受前哨淋巴结活检的患者的肩关节剂量数据进行了评估。结果显示，两组患者的肩关节剂量分布相似。在仅接受前哨淋巴结活检的患者组中，较高的肩关节近最大剂量与术后3年更差的臂部功能障碍评分显著相关，这种关联在接受保乳手术的患者亚组中尤为明显。具体而言，近最大剂量最高四分位数组的患者，其身体功能平均评分以及涉及手臂上举、提举重物等具体问题的评分均显著高于最低剂量组。当根据肩关节低剂量照射体积对患者分层时，也观察到了类似的趋势。然而，在接受腋窝淋巴结清扫的患者组中，未发现放疗剂量与患者报告的臂部症状之间存在显著关联。
讨论
本研究的结果表明，在仅接受前哨淋巴结活检的乳腺癌患者中，术后三年时，肩关节接受较高的近最大放疗剂量与更严重的患者自报臂部功能障碍存在关联。然而，该研究未能确立可用于临床放疗计划的、明确的肩关节剂量-体积约束阈值。研究还发现，这种关联在接受保乳手术的患者中比在接受乳房切除术的患者中更为明显，这可能是因为乳房切除术本身引起的术后症状（如疤痕和纤维化）对肩臂功能的影响更大，从而掩盖了放疗剂量的效应。此外，在接受了范围更大的腋窝淋巴结清扫的患者组中未发现显著关联，原因可能是手术本身引起的症状更为突出，掩盖了放疗的影响。研究同时指出，先前已有研究提示手臂症状与肩关节受照体积相关，但关于剂量-响应关系的证据仍有限且不一致。
该研究的优势在于其基于一项大型前瞻性随机外科试验，并采用了患者报告的结局指标，是目前探究肩关节剂量与臂部功能障碍关系的最大规模研究之一。但其局限性包括：这是一项并非为研究放疗效应而设计的试验的事后分析；所有患者几乎都接受了局部区域放疗，导致肩关节剂量变异范围有限；评估主要依赖于主观症状报告，缺乏客观测量指标；以及第一次问卷评估时间点（术后1年，对于接受化疗的患者约在放疗结束后6个月）可能对于评估放疗晚期副作用来说为时尚早。
结论
总之，这项来自SENOMAC试验的分析提示，在仅接受前哨淋巴结活检的乳腺癌患者中，肩关节的放射剂量可能与术后三年的臂部功能障碍有关。这强调了在乳腺癌辅助放疗计划中考虑肩关节作为风险器官的重要性，尤其是在应用如容积旋转调强治疗等新技术时。然而，要确立能够指导临床实践的、明确的肩关节剂量限制标准，仍需在未来专门设计的放疗试验中进行验证，并需要更长时间的随访数据来观察放疗晚期效应的全貌。SENOMAC试验的长期随访（五年及十年）结果将为这一领域提供更深入的见解。
