摘要B016：在临床前模型中，通过药理学手段抑制糖皮质激素受体可与免疫疗法协同作用，以预防转移性复发 免费

《Cancer Immunology Research》：Abstract B016: Pharmacologic inhibition of the Glucocorticoid Receptor synergizes with immunotherapy to prevent metastatic recurrence in pre-clinical models Free

研究揭示转移性乳腺癌细胞通过糖皮质激素受体（GR）信号通路逃避免疫清除，抑制GR可协同免疫疗法显著减少肺部转移并延长小鼠寿命。

　　

摘要

转移是实体瘤患者死亡的主要原因。转移性肿瘤是由从原发肿瘤中扩散出来的癌细胞形成的，这些癌细胞能够逃避全身免疫系统的监视，并在新的器官中定植。由于现有的治疗方法往往无法彻底清除这些扩散的肿瘤细胞（DTCs），因此免疫疗法在针对难以检测的DTCs和预防转移复发方面具有巨大的潜力。然而，关于转移过程中免疫系统对DTCs的监视机制知之甚少。目前对癌症免疫逃逸的研究主要集中在肿瘤组织上，研究发现大量免疫抑制细胞与癌细胞协同作用，阻碍了免疫疗法的效果。相比之下，DTCs存在于这种保护性微环境之外，因此需要进化出额外的自主免疫逃逸机制才能存活。开发有效的抗转移免疫疗法需要“精确理解肿瘤细胞在扩散过程中如何抵抗免疫清除”。为了解决这个问题，我们在一个三阴性乳腺癌的肺转移模型中利用了可检测的荧光抗原和相应的CD8+ T细胞来研究免疫耐受的DTCs。研究发现在逃避免疫攻击的DTCs中，糖皮质激素受体（GR）介导的慢性应激激素信号通路显著增强。抑制癌细胞中的GR活性可以显著减少转移，而对原发肿瘤的生长影响很小，这表明GR是一种仅在转移初期起保护作用的机制。我们发现GR的激活可以直接保护DTCs免受包括CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞在内的广谱杀伤性淋巴细胞的攻击。通过构建一种体内标记系统来研究DTCs与淋巴细胞之间的直接相互作用，我们发现GR的激活会降低Fas-Fas配体（FasL）通路介导的相互作用。从机制上看，GR通过抑制肿瘤细胞上的Fas死亡受体来抵抗NK细胞和T细胞通过FasL途径的杀伤。这表明Fas-FasL通路在DTCs的清除中起着关键作用，尽管它在原发肿瘤中的作用较弱，但说明免疫系统针对DTCs采用了不同的监视机制。此外，我们发现GR-Fas轴是一种特异性针对DTCs的免疫逃逸机制，能够提供广泛的免疫保护。使用FDA批准的药物米非司酮（Mifepristone）联合抗PD1免疫疗法可以显著减少DTC的转移并延长小鼠的寿命。这些发现揭示了疾病进展过程中癌症与免疫系统相互作用的独特特征，并强调了易感DTCs在这个转移关键阶段所发展的特殊适应性。目前缺乏预防转移的治疗策略，我们的研究结果表明，有可能单独针对DTCs进行治疗。这项工作提出抑制GR是一种有前景的联合疗法，用于靶向DTCs并减少转移复发。