(3+2)轮次硝基氧化物与3α,6-环氧异吲哚的环加成反应：局限性与选择性研究

《Tetrahedron》：(3+2) CYCLOADDITION OF NITRILE OXIDES TO 3а,6-EPOXYISOINDOLES: LIMITATIONS AND SELECTIVITY

本研究采用(3+2)环加成反应合成环氧异噁唑啉异吲哚衍生物，通过X射线分析和DFT计算验证了立体选择性机理，为药物中间体制备提供新方法。

　　

埃夫根尼娅·R·舍卢霍（Evgeniya R. Shelukho）| 索菲亚·A·扎格罗娃（Sofia A. Zhagrova）| 维多利亚·S·马斯洛娃（Viktoria S. Maslova）| 尼基塔·A·洛格维年科（Nikita A. Logvinenko）| 德米特里·F·梅尔萨尔洛夫（Dmitriy F. Mertsalov）| 埃琳娜·A·索罗基娜（Elena A. Sorokina）| 维克托·N·赫鲁斯塔列夫（Victor N. Khrustalev）| 伊琳娜·A·科列斯尼克（Irina A. Kolesnik）| 弗拉基米尔·I·波特金（Vladimir I. Potkin）| 费奥多尔·I·祖布科夫（Fedor I. Zubkov）| 弗拉基米尔·P·扎伊采夫（Vladimir P. Zaytsev）

俄罗斯联邦莫斯科米克卢霍-马克莱亚街6号（6 Miklukho-Maklaya St.），鲁德尼大学（RUDN University），邮编117198

摘要

本研究探讨了苯甲腈氧化物及其类似物与取代的3α,6-环氧异吲哚中的氧杂双环[2.2.1]庚烯部分的多重键之间的（3+2）环加成反应。该环加成反应具有立体选择性，生成了一对异构的顺式-4,8a-环氧异噁唑[5,4-e]-和[4,5-e]异吲哚。X射线分析和密度泛函理论（DFT）计算表明，（3+2）环加成反应通过顺式-TS途径进行，最终形成以目标杂环为主要异构体的混合物。这种方法为合成含有环氧-1,2-苯并异噁唑结构、γ-丁内酰胺和吡咯烷基团的化合物提供了新的途径。

引言

环加成反应是合成环状分子最有效和直接的方法之一。¹这类反应能够通过两个组分的反应一步直接构建环状目标分子，同时形成至少两个新的碳-碳或碳-杂原子键。此外，由于其固有的立体特异性和立体选择性，它们在构建具有多个立体中心的复杂分子骨架方面表现出极高的选择性。²（3+2）Huisgen环加成反应是合成五元杂环的高效方法。³自2001年点击化学概念提出以来，三原子组分（TACs）被广泛用于高效组装杂环分子。涉及腈氧化物、烯烃和苯炔的（3+2）环加成（32CA）技术已成为合成异噁唑（1,2,3,4）类杂环化合物的重要方法，这类化合物在药物化学领域具有潜在应用。⁵腈氧化物与碳-碳双键的加成反应通常在温和条件下具有选择性，适用于简单不饱和化合物和复杂多官能分子的修饰。

制备腈氧化物的最著名且应用最广泛的方法是相应肟衍生物的脱卤化。⁶在腈氧化物与末端烯烃的（3+2）环加成反应中，通常会生成5-位异构体；然而，当使用1,2-二取代烯烃时，通常会得到4-位和5-位异构体的混合物。⁷但对于亲电活化的烯烃，只会生成单一的异构体。^7j,k在诺尔伯烯和氧杂双环庚烯的情况下，32CA过程中观察到顺式选择性。^{8, 9}如果诺尔伯烯或氧杂双环庚烯与非环状或杂环不对称融合，通常会生成两种顺式异构体的混合物。^{7c–i,8c,9b–d}

文献分析显示，自1980年以来，关于异噁唑诺尔伯烯及其衍生物的发表论文数量每十年至少有18篇，并且这一趋势持续增长（见图1）。异噁唑氧杂双环庚烯的相关研究也有类似的增长趋势。尽管诺尔伯烯和氧杂双环庚烯的（3+2）环加成反应已有报道（分别始于1952年和1962年^8a–b,9a），但腈氧化物与融合有γ-丁内酰胺和吡咯烷环的异噁唑异吲哚之间的反应尚未被研究。此外，文献中也未描述腈氧化物与这类化合物加成时的面选择性和区域选择性。唯一的例外是合成具有不同环氧桥接结构的氮杂蒽衍生物的案例。^9f–l

如上所述，异噁唑是许多生物活性分子的结构片段，这些分子在医学上被用作抗高血压、抗炎、抗菌和抗风湿药物。⁵下面我们仅列举一些实际有用的分子实例，这些分子包含这种杂环结构与不同碳环或杂环的融合。

此外，异吲哚是众所周知的含氮杂环化合物，其结构片段存在于酞菁染料^11a、生物活性天然生物碱^11b–e以及某些聚合物^11f–h中。上述数据突显了研究有效合成环氧异噁唑异吲哚方法的实际意义和重要性。这一点尤为重要，因为合成有机化学的一个重要进展方向是探索当多个药效团整合时的分子综合生物活性。

结果与讨论

本研究的目标化合物——环氧异吲哚及其N-（硫）脲和N-芳基磺酰衍生物1——可通过两到三个合成步骤获得，具体方法基于先前描述的程序。¹²我们选择用于与烯烃进行环加成反应的N-氧化物腈模型化合物是易于获取且足够稳定的4-甲基苯甲腈氧化物（MBNO）。作为必需的分子间亲电试剂，我们测试了最经济的3α,6-环氧异吲哚1a。

实验

所有试剂和溶剂均从商业供应商（Acros Organics、Aldrich、Alfa Aesar、AstaTech和Reachim）购买，无需进一步纯化即可使用。某些反应需要绝对纯度的溶剂（DCM、CHCl₃、1,4-二氧烷、THF、DCE、甲氧基丁基醇^t和甲氰酸甲酯^MeCN），并在惰性气氛下进行。必要时，使用Sorbfil硅胶板进行薄层色谱分析，色谱检测在紫外光（254 nm）或碘蒸气下进行。有机层在适当条件下干燥。

CRediT作者贡献声明

埃夫根尼娅·R·舍卢霍（Evgeniya R. Shelukho）：研究工作、数据分析。

索菲亚·A·扎格罗娃（Sofia A. Zhagrova）：方法学研究、数据分析。维多利亚·S·马斯洛娃（Viktoria S. Maslova）：方法学研究、数据分析。尼基塔·A·洛格维年科（Nikita A. Logvinenko）：软件支持、资源获取、方法学研究。弗拉基米尔·扎伊采夫（Vladimir Zaytsev）：论文撰写与修订、初稿撰写、项目管理和资金申请、概念构思。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了俄罗斯科学基金会（项目编号23-43-10024，https://rscf.ru/project/23-43-10024/）和白俄罗斯基础研究基金会（项目编号X23RNF-051）的支持。