《Tetrahedron Chem》：1,2,5-Thiadiazocan-7-one 1,1-dioxides — a novel charted region in the chemical space of 8-membered
azasultams
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本文聚焦于药物化学中相对未被充分探索的中等环体系——八元环氮杂磺内酰胺。研究人员开发了一种高效、经济的合成新策略，首次制备了一系列结构新颖的1,2,5-噻二氮杂环辛烷-7-酮 1,1-二氧化物（八元环氮杂磺内酰胺），并通过衍生化反应、X-射线衍射与DFT计算结合的结构分析以及分子对接研究，揭示了该骨架作为癌症相关受体抑制剂先导化合物的潜力，填补了该类化合物在化学空间中的空白，为新型抗癌药物开发提供了有价值的框架。
在药物化学的宏伟蓝图中，五元和六元（杂）环化合物一直是当之无愧的明星，构成了无数药物分子的核心骨架。然而，随着研究的深入和合成技术的进步，化学家们逐渐将目光投向了“中等环”（8-12元环）这片广阔的、相对未被充分探索的化学空间。这些中等大小的环状结构不仅频繁出现在具有生物活性的天然产物中，其独特的构象和物理化学性质也使其成为开发新一代药物分子的理想“骨架”（scaffold）。与此同时，磺酰胺（sulfonamide）作为一种“特权”药效团，在超过120种FDA批准的药物中扮演着关键角色，尤其在抗癌疗法中备受关注。其中，环状磺酰胺——磺内酰胺（sultam，源自磺酰胺和β-内酰胺的结合词），及其含有额外环内氮原子的变体（称为氮杂磺内酰胺，azasultam），因其结构的特殊性和潜在的生物活性，正日益受到重视。
然而，八元环的氮杂磺内酰胺，特别是1,2,5-噻二氮杂环辛烷-7-酮 1,1-二氧化物，在文献中却鲜有报道，形成了一个亟待填补的知识与合成空白。这类化合物的化学空间仍然是一张未绘制的“航海图”。针对这一缺口，一项研究应运而生。研究人员以“1,2,5-Thiadiazocan-7-one 1,1-dioxides — a novel charted region in the chemical space of 8-membered azasultams”为题，发表于《Tetrahedron Chem》。他们决心不仅要踏上这片“新大陆”，还要高效地“绘制”其分子结构、构象特征以及潜在的应用前景，为药物发现领域提供一类全新的、具有潜力的化学模板。
为了实现这一目标，研究人员采用了以“CSIC策略”（Carbanion-mediated Sulfonate (Sulfonamide) Intermolecular Coupling (Intramolecular Cyclization)，即碳负离子介导的磺酸盐（磺酰胺）分子间偶联（分子内环化）反应策略）为核心的合成路线。首先，他们从易于获取的NH-杂芳基羧酸酯和β-氨基醇出发，经过磺酰化和烷基化等步骤，合成了关键的前体N，O-双甲磺酰化的β-氨基醇以及1-(2-(N-甲基磺酰氨基)乙基)-1H-杂芳酰基-2-羧酸酯。然后，通过碱（如叔丁醇钾）介导的“硫磺-狄克曼缩合”（sulfa-Dieckmann condensation），高效地构筑了目标八元环氮杂磺内酰胺骨架。后续，他们还利用X-射线单晶衍射（X-ray diffraction）确定了关键化合物的三维结构，并以此为基础，运用密度泛函理论（DFT, Density Functional Theory）计算深入研究了其构象和环张力能。此外，研究还使用了核磁共振（NMR）氢/氘（H/D）交换实验来探究反应位点的活性差异，并最终通过分子对接（molecular docking）模拟，评估了合成化合物与多种癌症相关蛋白靶标的潜在结合能力。
研究结果分为几个主要部分。
2.1. 1,2,5-噻二氮杂环辛烷-7-酮 1,1-二氧化物的合成与反应
研究人员设计并优化了一条从NH-杂芳基羧酸酯5和N，O-双甲磺酰化的β-氨基醇13开始的汇聚式合成路线（Scheme 6）。该方法操作简单、原料易得，能够以良好的总产率制备出一系列结构多样的八元环氮杂磺内酰胺10（Table 1， Table 2），并通过还原、脱保护以及与N，N-双亲核试剂的杂环化等反应，成功实现了对核心骨架的衍生化，获得了醇14、NH-未取代的化合物15以及吡唑并17和氨基嘧啶并18等稠环衍生物（Scheme 7-9）。此外，针对酮基甲叉（keto methylene）官能团的H/D交换研究表明，由于环的构象刚性和空间位阻影响，位于赤道位（equatorial）的氢原子比轴向位（axial）的氢原子交换速率快得多，揭示了该分子独特的反应性质（Scheme 10， 11）。
2.2. 张力能与构象分析
通过结合X-射线衍射（Figure 2， 3）与DFT计算，研究人员深入解析了八元环氮杂磺内酰胺的结构特征。研究发现，模型化合物酮基磺内酰胺10j在晶体中最稳定的构象是“船式”（boat， exo-10j），而“椅式”（chair， endo-10j）构象的能量约高出3 kcal/mol（Figure 5）。对于醇14j，最稳定的构象是exo，exo-形式（扭转-船-椅构象）。DFT计算表明，从开环前体7j到闭环产物exo-10j的硫磺-狄克曼缩合是吸热的，焓变（ΔH）和吉布斯自由能变（ΔG）分别约为12和1 kcal/mol（Scheme 12）。此外，通过假想的等键反应（isodesmic reaction）估算，将环内sp2杂化碳原子数目从三个减少到两个，可使张力能降低约3 kcal/mol（Scheme 13）。对酮基磺内酰胺10g的水助酮-烯醇互变异构（water-assisted keto-enol tautomerization）路径的理论计算（Figure 7）也解释了其H/D交换实验中观察到的动力学差异，即构象刚性和空间位阻只允许赤道位的氢原子在温和条件下发生交换。
2.3. 分子对接研究
为了评估1,2,5-噻二氮杂环辛烷-1,1-二氧化物骨架作为药理模板的潜力，研究人员对代表性化合物（10g, j， 14j， 15， 17， 18）进行了分子对接研究，靶向多个癌症相关受体，包括吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）、CDC样激酶4（CLK4）、酪蛋白激酶2（CK2）、脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（APE1）、人雄激素受体（HAR）、人胎盘芳香化酶（HPA）和多巴胺受体D2（DRD2）。对接结果表明（Table 3），这些化合物对选定靶标表现出与已获批药物（如用于抗癌研究的Silmitasertib、抗雄激素药物Flutamide、芳香化酶抑制剂Anastrozole及抗精神病药Olanzapine）相当甚至更优的预测结合亲和力，显示出其作为癌症相关受体新一代抑制剂的先导化合物的巨大前景。
综上，本研究成功开辟了1,2,5-噻二氮杂环辛烷-7-酮 1,1-二氧化物这一八元环氮杂磺内酰胺化学合成与研究的“新领域”。通过开发高效的CSIC合成策略，首次系统性地制备了该系列化合物，并成功进行了多种衍生化。更重要的是，结合X-射线晶体学、NMR实验和DFT计算，研究人员深入揭示了这类中等环体系独特的构象偏好、环张力以及反应活性位点的差异，构建了初步的结构-活性关系（SAR， Structure-Activity Relationship）。最终，分子对接研究有力地预测了这些新分子骨架对多种关键癌症靶标的强效结合潜力。这项研究的意义不仅在于填补了化学空间的空白，更在于为药物化学家提供了一个结构新颖、可修饰性强、且经理论预测具有高成药潜力的全新分子骨架。在氮杂环和含硫杂环重要性日益凸显、尤其是功能化磺内酰胺在先导化合物导向合成和药物发现中地位上升的今天，这项研究为开发下一代疗法，特别是抗癌药物，提供了极具吸引力的创新模板和坚实的科学基础。
