《Vaccine》：Impact of prior SARS-CoV-2 acquisition on binding and neutralizing antibody responses following COVID-19 vaccination: A cross-protocol analysis of individual-level data from six phase 3 clinical trials
编辑推荐：
为解决COVID-19疫苗在不同免疫基础人群中的保护力差异问题，研究人员开展了一项跨六项三期临床试验的免疫原性综合分析，旨在评估既往SARS-CoV-2感染如何影响不同技术平台疫苗接种后的抗体应答。研究发现，对于初次感染病毒的个体，需要两剂疫苗才能获得与保护相关的抗体水平；而对于既往感染者，一剂疫苗（无论是mRNA、蛋白或载体平台）即可诱导出同等高度甚至超越前者的抗体应答。这表明混合免疫（Hybrid Immunity）能极大优化疫苗接种策略。
自COVID-19大流行爆发以来，全球科研力量以前所未有的速度开发出多种安全有效的疫苗。然而，一个关键的科学和政策问题逐渐凸显：对于那些已经“阳过”的人来说，疫苗的效果会有什么不同吗？是画蛇添足，还是锦上添花？针对这个问题，以往的研究多在单个疫苗试验的框架下进行，难以在不同技术平台（如mRNA、病毒载体、重组蛋白）之间进行直接比较。幸运的是，美国COVID-19预防网络（CoVPN）进行了一项开创性的工作，它协调设计了六项关键的三期临床试验，采用了标准化的免疫学评估方案。这项发表在《Vaccine》期刊上的研究，正是利用这一独特且庞大的数据金矿，首次系统性地揭示了既往SARS-CoV-2感染如何“重塑”不同疫苗的免疫应答图谱。
为了解答上述问题，研究人员对来自六项大型三期临床试验的8076名参与者的个体水平数据进行了荟萃分析。这些试验分别测试了Moderna（mRNA-1273）、AstraZeneca（AZD1222）、Janssen（Ad26.COV2·S）、Novavax（NVX-CoV2373）以及Sanofi的两阶段（Stage 1和Stage 2，基于重组蛋白）候选疫苗。研究采用了严谨的统计方法，比较了三类人群在完成疫苗接种方案后的血清免疫应答：疫苗免疫（VI，指无感染史的接种者）、自然免疫（NI，指未接种但曾感染的安慰剂组）和混合免疫（HI，指既往感染后接种者）。分析的核心生物标志物是经过世界卫生组织（WHO）国际标准校准的两种抗体：针对原始毒株（Wuhan-Hu-1 D614）刺突蛋白的结合抗体（IgG Spike）浓度和针对D614G变异株的假病毒中和抗体（nAb）ID50滴度。通过创新的反事实几何均数估计和协变量调整，研究精准描绘了不同免疫状态下，不同疫苗诱导的抗体应答差异及其与疫苗效力（VE）的关联。
研究结果通过几个关键方面进行了呈现：
3.1. 参与者特征与人口统计学
研究汇总了来自六项试验的免疫原性分析集（IAS）的8076名参与者信息，其平均年龄在42.7至54.9岁之间，涵盖了多样化的种族、民族和地域背景。这为结果的普适性提供了基础。
3.2. 完成接种方案后的抗体应答
结果显示，抗体水平在不同试验和免疫类型间差异显著。在所有试验中，混合免疫（HI） 组在接种后表现出最高的中和抗体滴度。一个惊人的发现是：对于两剂次疫苗，HI组接种第一剂后的抗体水平，就已经达到甚至超过了VI组接种第二剂后的峰值水平。例如，在Moderna试验中，HI组第一剂后的几何平均滴度（GM）为382.4 IU50/mL，而VI组第二剂后仅为262.0 IU50/mL。相比之下，单纯自然免疫（NI）组的抗体水平普遍较低，且在不同时间点相对稳定。
3.3. 针对单剂疫苗的抗体应答
分析接种后抗体水平的动态变化发现，在VI组中，第二剂疫苗通常能带来比第一剂更大的抗体增幅（倍增）。然而，在HI组中，情况恰恰相反：抗体增幅主要发生在第一剂之后，第二剂带来的提升非常有限甚至可忽略不计。这表明，既往感染史为免疫系统提供了一个强大的“预存记忆”，使得第一剂疫苗就能引发强烈的回忆性应答，快速达到高水平平台，后续剂次的“提升空间”因而变得很小。
3.4. 免疫原性差异与疫苗效力
研究进一步探索了抗体水平与实际保护效果（VE）的关联。结果显示，在人群水平上，接种后几何平均中和抗体滴度与疫苗效力之间存在高度一致性。无论是主要流行原始株（Pre-Omicron）时期还是奥密克戎（Omicron）流行时期进行的试验，这种趋势都存在。虽然由于HI组病例数有限，难以精确估计其VE，但现有数据显示，拥有混合免疫的个体其VE也倾向于更高。
归纳研究结论与讨论，本研究得出几项核心结论：对于未曾感染过SARS-CoV-2的个体，完成两剂（或必要时更多剂次）的基础免疫系列至关重要，这是获得足够保护性抗体水平的必要条件，且不同疫苗平台在此群体中的免疫效果存在差异。然而，对于既往感染者而言，情况发生了根本性变化。无论使用哪种技术平台的疫苗（mRNA、载体或蛋白），单剂接种就足以诱导出非常高水平的抗体应答，其效果堪比甚至优于无感染史者完成两剂接种后的峰值反应。因此，混合免疫（Hybrid Immunity） 状态被证明能提供更优的免疫启动效果。
这一发现具有多重重要意义。首先，它从免疫学角度为简化部分人群的疫苗接种程序提供了强有力的数据支持，特别是考虑到全球绝大部分人口已通过感染或接种获得了某种形式的预存免疫。其次，研究证实了中和抗体作为免疫保护相关物（CoP）的可靠性，其群体水平与疫苗效力高度吻合，这为未来利用免疫桥接策略评估新疫苗或变异株特异性疫苗提供了信心。最后，研究揭示了免疫系统的一种潜在调节机制：可能存在一个“抗体天花板”，当通过混合免疫达到足够高的应答水平后，额外的抗原刺激（如第二剂疫苗）带来的边际效益会显著降低。
当然，研究也存在一些局限性，例如主要针对原始毒株的抗体、未详细分析既往感染的次数与时间、以及免疫应答持久性数据有限等。但毋庸置疑，这项基于多试验标准化数据的综合分析，为理解感染史如何塑造疫苗免疫应答提供了前所未有的全面视野。它不仅深化了我们对“混合免疫”这一概念的科学认知，也为全球公共卫生机构制定更精准、更高效的疫苗接种策略贡献了关键证据。在疫情进入新阶段的今天，如何基于个体不同的免疫背景进行“个性化”免疫，这项研究无疑迈出了重要的一步。
