《Vaccine》：Maternal immunization against group B Streptococcus: Immune correlates, microbiome trade-offs, and global implementation challenges
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GBS疾病防控中母体疫苗接种策略的免疫关联、微生物组权衡及实施挑战分析。摘要分割线
Taruna Ikrar | Wachyudi Muchsin | Alfi Sophian
印度尼西亚食品药品监督管理局。Jl. Percetakan Negara, No. 23, Jakarta, Pusat, 10560, 印度尼西亚
摘要
B群链球菌（GBS）仍然是全球新生儿败血症、脑膜炎、死产和长期神经发育障碍的主要原因。尽管在高收入国家，产时抗生素预防（IAP）显著降低了早期GBS疾病的发病率，并且仍是一种有效且基于证据的干预措施，但它不能预防晚期GBS疾病、母体定植或与GBS相关的死产，在许多低收入和中等收入国家（LMICs）实施IAP具有挑战性。因此，母体疫苗接种作为一种有前景的补充策略，可以更广泛、更公平地预防GBS疾病。
本综述通过整合三个相互关联的维度，批判性地审视了当前母体GBS疫苗开发的进展：保护作用的免疫相关因素、现有基于抗生素的预防策略所涉及的微生物组相关权衡，以及全球实施挑战。我们重点介绍了在定义监管决策所需的血清学和功能性免疫相关因素方面的最新进展和剩余的不确定性，讨论了与产时抗生素暴露相关的微生物组扰动的新兴证据，同时强调了这些证据的当前临床意义尚不确定，并分析了在LMICs引入疫苗时的操作和政策考虑。
通过超越对疫苗开发流程的描述性总结，本综述提供了一个综合的免疫学、生物学和实施方面的框架，以指导疫苗评估、监管路径和政策决策，随着母体GBS疫苗接近许可和全球部署。
引言
B群链球菌（GBS；Streptococcus agalactiae）仍然是全球孕产妇、胎儿和新生儿发病率和死亡率的主要原因，尽管在围产期传染病预防方面已经取得了数十年的进展。GBS是一种β-溶血性革兰氏阳性细菌，常见于健康成人的胃肠道和泌尿生殖道，全球约15-25%的孕妇携带该细菌[8]，[19]。虽然定植通常无症状，但在妊娠或分娩期间的垂直传播可能导致侵袭性GBS（iGBS）疾病，包括败血症、肺炎、脑膜炎、死产以及存活婴儿的长期神经发育障碍。（见图1、图2、图3、图4、图5、图6。）
全球范围内，妊娠和婴儿早期GBS感染每年导致约39万例侵袭性疾病病例，以及数万例死产和新生儿死亡，其中负担最重的是低收入和中等收入国家（LMICs）[8]。重要的是，新生儿iGBS疾病的幸存者面临中度至重度神经发育障碍的显著风险，对受影响的个人、家庭和卫生系统造成终生影响[7]，[9]。这些数据表明，GBS不仅仅是一种急性围产期感染，而是一种具有持久人口健康和社会经济影响的疾病。
产时抗生素预防（IAP）的引入是预防早期B群链球菌（GBS）疾病的一项重大进展，在高收入国家已被证明是安全且非常有效的。普遍或基于风险的产前筛查后及时给予产时抗生素，已显著且持续地降低了早期疾病的发病率[1]，[20]。重要的是，目前的证据并未显示IAP与长期不良临床结果之间存在明确的因果关系，也未观察到GBS对一线β-内酰胺类抗生素的广泛耐药性[18]。
然而，IAP在范围上仍然存在局限性。它不能预防晚期GBS疾病、母体定植或与GBS相关的死产和早产[13]，[14]，[21]。此外，新兴的微生物组和生态学研究提出了关于广泛产时抗生素暴露对人口层面影响的理论担忧，包括母体-新生儿微生物组的暂时改变和对非GBS微生物的选择性压力[2]，[12]，[26]。虽然这些影响的长期临床意义尚未完全明确，但它们突显了基于抗生素的预防策略固有的潜在权衡，并为探索免疫介导的方法（如母体疫苗接种）提供了额外的理由。
在这种背景下，母体疫苗接种作为一种有说服力且生物学上可行的策略，可以在从妊娠到婴儿早期的整个过程中预防GBS疾病。母体疫苗接种旨在诱导高水平的病原体特异性抗体，这些抗体能够主动穿过胎盘，从而在新生儿生命的最初几个月内赋予被动免疫力[16]，[23]。这种方法已被证明对其他病原体（包括流感和百日咳）有效，并符合世界卫生组织提出的全球母婴健康优先事项[25]。
近年来，抗原发现、结合化学和基于蛋白质的疫苗设计的进步加速了母体GBS疫苗候选物的开发，其中几种疫苗现已进入晚期临床试验[4]，[17]。然而，从免疫原性到人群层面影响的路径仍然复杂。关于保护作用的免疫相关因素、疫苗诱导的免疫力与母体-新生儿微生物组之间的相互作用，以及在疾病负担最重的地区大规模实施的可行性，仍存在关键不确定性。
因此，本综述超越了对疫苗平台的描述性概述，批判性地审视了将塑造未来母体GBS疫苗接种成功的三个相互关联的维度：(i) 保护作用的免疫相关因素及其对疫苗评估和许可的影响；(ii) 与现有和新兴预防策略相关的微生物组相关权衡；以及(iii) 全球实施挑战，特别关注LMICs中的公平性和卫生系统限制。通过整合免疫学、微生物学和公共卫生的观点，本综述旨在为母体GBS疫苗的下一阶段转化研究和政策决策提供信息。
部分摘录
GBS疾病的全球负担及母体疫苗接种的合理性
B群链球菌（GBS；Streptococcus agalactiae）仍然是全球孕产妇、胎儿和新生儿发病率和死亡率的重要原因，尽管在围产期传染病预防方面已经取得了数十年的进展。GBS是一种β-溶血性革兰氏阳性细菌，常见于健康成人的胃肠道和泌尿生殖道，全球约15-25%的孕妇携带该细菌[8]，[19]。虽然定植通常无症状，但在妊娠或分娩期间的垂直传播可能导致侵袭性GBS（iGBS）疾病，包括败血症、肺炎、脑膜炎、死产以及存活婴儿的长期神经发育障碍。（见图1、图2、图3、图4、图5、图6。）
全球范围内，妊娠和婴儿早期的GBS感染每年导致约39万例侵袭性疾病病例，以及数万例死产和新生儿死亡，其中负担最重的是低收入和中等收入国家（LMICs）[8]。重要的是，新生儿iGBS疾病的幸存者面临中度至重度神经发育障碍的显著风险，对受影响的个体、家庭和卫生系统造成终生影响[7]，[9]。这些数据表明，GBS不仅仅是一种急性围产期感染，而是一种具有持久人口健康和社会经济影响的疾病。
产时抗生素预防（IAP）的引入是预防早期B群链球菌（GBS）疾病的一项重大进展，在高收入国家已被证明是安全且非常有效的。普遍或基于风险的产前筛查后及时给予产时抗生素，已显著且持续地降低了早期疾病的发病率[1]，[20]。重要的是，目前的证据并未显示IAP与长期不良临床结果之间存在明确的因果关系，也未观察到GBS对一线β-内酰胺类抗生素的广泛耐药性[18]。
尽管如此，IAP在范围上仍然存在局限性。它不能预防晚期GBS疾病、母体定植或与GBS相关的死产和早产[13]，[14]，[21]。此外，新兴的微生物组和生态学研究提出了关于广泛产时抗生素暴露对人口层面影响的理论担忧，包括母体-新生儿微生物组的暂时改变和对非GBS微生物的选择性压力[2]，[12]，[26]。虽然这些影响的长期临床意义尚未完全明确，但它们突显了基于抗生素的预防策略固有的潜在权衡，并为探索免疫介导的方法（如母体疫苗接种）提供了额外的理由。
在这种背景下，母体疫苗接种作为一种有说服力且生物学上可行的策略，可以在从妊娠到婴儿早期的整个过程中预防GBS疾病。母体疫苗接种旨在诱导高水平的病原体特异性抗体，这些抗体能够主动穿过胎盘，从而在新生儿生命的最初几个月内赋予被动免疫力[16]，[23]。这种方法已被证明对其他病原体（包括流感和百日咳）有效，并符合世界卫生组织提出的全球母婴健康优先事项[25]。
近年来，抗原发现、结合化学和基于蛋白质的疫苗设计的进步加速了母体GBS疫苗候选物的开发，其中几种疫苗现已进入晚期临床试验[4]，[17]。然而，从免疫原性到人群层面影响的路径仍然复杂。关于保护作用的免疫相关因素、疫苗诱导的免疫力与母体-新生儿微生物组之间的相互作用，以及在疾病负担最重的地区进行大规模实施的可行性，仍存在关键不确定性。
因此，本综述超越了对疫苗平台的描述性概述，批判性地审视了将塑造未来母体GBS疫苗接种成功的三个相互关联的维度：(i) 保护作用的免疫相关因素及其对疫苗评估和许可的影响；(ii) 与现有和新兴预防策略相关的微生物组相关权衡；以及(iii) 全球实施挑战，特别关注LMICs中的公平性和卫生系统限制。通过整合免疫学、微生物学和公共卫生的观点，本综述旨在为母体GBS疫苗接种的下一阶段转化研究和政策决策提供信息。
部分片段
GBS疾病的全球负担及母体疫苗接种的合理性
B群链球菌（GBS）仍然是全球不良妊娠和新生儿结果的重要但未被充分认识的原因。尽管该病原体在高收入国家已得到广泛研究，但最近的全球建模研究表明，GBS疾病的真实负担可能被低估了，特别是在低收入和中等收入国家（LMICs），这些国家的监测系统往往有限，诊断能力也受到限制[8]。
针对B群链球菌的保护作用免疫相关因素
建立强大的保护作用免疫相关因素（CoP）是开发和许可针对B群链球菌（GBS）的母体疫苗的最关键科学挑战之一。与在目标人群中进行大规模疗效试验的疫苗不同，母体GBS疫苗可能主要依赖于免疫原性终点和推断的保护作用，特别是在难以进行安慰剂对照的新生儿结局试验的情况下
GBS预防策略的微生物组权衡及其生物学影响
不应将考虑微生物组相关效应解释为产时抗生素预防的危害证据，产时抗生素预防仍然是预防早期GBS疾病的基于证据的标准护理。相反，微生物组研究提供了一个更广泛的生物学视角，通过这一视角可以评估长期的、人群层面的预防策略，特别是在病原体特异性免疫干预措施可用时[26]。
疫苗平台和转化挑战
针对B群链球菌（GBS）的母体疫苗的开发在过去十年中取得了显著进展，这得益于抗原发现、结合技术的进步以及对母体-胎儿免疫学的更清晰理解。几种疫苗平台已进入临床开发阶段，但将免疫原性转化为持久、公平的人群层面保护仍然是一个复杂的挑战。本节批判性地评估了当前的GBS疫苗平台
全球实施挑战和公平性考虑
成功引入针对B群链球菌（GBS）的母体疫苗不仅取决于科学和监管方面的准备情况，还取决于卫生系统公平且大规模地提供疫苗的能力。历史经验表明，疫苗的影响在很大程度上取决于实施背景和生物学效力。对于GBS疫苗来说，这些挑战尤为突出，因为疾病负担最重
未来方向和研究重点
几项最近的综述全面总结了当前的GBS疫苗开发情况，包括抗原选择和临床开发阶段的进展（[4]；Thorn等人，2025年）。在此基础上，本综述不仅描述了疫苗开发流程，还明确整合了保护作用的免疫相关因素、现有基于抗生素的预防策略所涉及的微生物组相关权衡，以及全球实施挑战
结论
B群链球菌（GBS）仍然是全球孕产妇、胎儿和新生儿不良结果的重要但可预防的原因。尽管在高收入国家，产时抗生素预防显著降低了早期疾病的发病率，并且仍是一种有效的标准护理，但其生物学和操作上的局限性强调了需要互补的、可持续的预防策略，以实现不同卫生系统之间的公平影响。
针对
CRediT作者贡献声明
Taruna Ikrar：监督。Wachyudi Muchsin：验证。Alfi Sophian：撰写——审阅与编辑，撰写——原始草稿，可视化，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
