《Vaccine》：Effectiveness of bivalent BA.1 mRNA booster vaccines during the autumn 2022 COVID-19 booster programme in adults aged 50+ in England: observational matched cohort study using OpenSAFELY
编辑推荐：
为解决双价原始/奥密克戎BA.1 mRNA加强疫苗（mRNA-1273/BNT162b2）在真实世界中的保护效果问题，研究人员基于OpenSAFELY-TPP大规模关联数据平台，开展了一项模拟靶向试验的匹配队列研究。结果表明，相较于未接种加强剂人群，接种这两种疫苗的50岁以上成年人的COVID-19相关住院与死亡风险均显著降低，且其有效性随时间减弱；两款疫苗的保护效果相似。该研究为奥密克戎流行期加强针接种策略提供了重要的真实世界有效性证据。
新型冠状病毒（COVID-19）奥密克戎（Omicron）变异株的出现给全球疫情防控带来了新的挑战。随着病毒不断演化，早期基于原始病毒株开发的疫苗保护效果可能下降。为了维持人群免疫力，尤其是针对高风险人群的保护，许多国家实施了加强剂接种计划。英国在2022年秋季为50岁及以上人群推出了加强剂接种计划，使用的疫苗是能同时针对原始毒株和奥密克戎BA.1亚变种的双价（bivalent）mRNA疫苗，包括Moderna公司的mRNA-1273（商品名Spikevax?）和辉瑞- BioNTech公司的BNT162b2（商品名Comirnaty?）。然而，尽管这些疫苗被批准使用，但在秋季加强计划启动时，英国境内流行的优势毒株是奥密克戎BA.4和BA.5，而非BA.1。这引发了一个关键的科学与公共卫生问题：针对BA.1设计的双价加强疫苗，在面对流行变异株时，是否依然能够有效预防重症（如住院）和死亡？其保护效果能持续多久？不同品牌的疫苗（Moderna与辉瑞）之间是否存在效果差异？为了回答这些问题，来自英国布里斯托大学等机构的研究团队开展了一项大规模观察性研究，评估了2022年秋季英国加强剂计划中，双价BA.1 mRNA疫苗对50岁以上成年人的有效性。相关研究成果发表在《Vaccine》期刊上。
本研究主要运用了以下几项关键技术方法：首先，研究团队在获得英国国民医疗服务体系（NHS）批准后，使用了覆盖英格兰约45%人口的OpenSAFELY-TPP研究平台。该平台将初级保健（全科医生记录）、医院住院（医院事件统计，HES）、急诊就诊和国家死亡登记（来自英国国家统计署，ONS）等数据进行了安全链接。其次，为估计加强接种（接种双价mRNA-1273或BNT162b2）相较于不接种的效果，研究采用了“序贯”目标试验（target trial）模拟的匹配队列研究设计。在整个招募期的每一天，将当天接种了加强剂的人与当天符合条件但未接种的人进行1:1匹配。对于两款疫苗的比较（双价mRNA-1273对比双价BNT162b2），则将同一天接种这两种疫苗的人进行配对。匹配变量包括年龄、上次接种疫苗的日期、以往接种的疫苗品牌、临床脆弱性（如哮喘、糖尿病、免疫抑制等）、地理区域等。最后，统计分析使用了调整后的风险比（aHR）、风险差异以及基于Kaplan-Meier估计的累积发病率，并计算了疫苗有效性（VE = 100 × [1 - aHR]）。随访期为350天，或在2023年秋季加强计划开始（2023年9月11日）、死亡、注销等事件发生时提前终止。此外，研究还纳入了骨折作为阴性对照结局，以评估潜在的未测量混杂因素。
研究结果主要包含以下几部分：
1. 研究人群
研究初期有7,692,171名50岁及以上成年人符合条件，其中5,175,651人（67.2%）在秋季加强计划期间接种了双价加强剂。最终，成功匹配了3,464,877对“接种vs未接种”个体，以及531,129对“mRNA-1273 vs BNT162b2”个体用于疫苗间比较。
2. 加强疫苗有效性（与未接种者相比）
在约250万人的随访年中，共观察到14,436例COVID-19相关住院和1,152例COVID-19相关死亡。研究发现，与未接种加强剂的人群相比，接种了双价BA.1 mRNA加强疫苗的人群，其COVID-19相关住院和死亡风险均显著降低。在350天随访结束时，接种组的COVID-19住院风险为每千人3.78例，而未接种组为每千人6.81例，风险差为-3.03/千人。调整后的风险比（aHR）为0.51，意味着接种组住院风险降低了约49%。同样，COVID-19死亡的风险比（aHR）为0.45，风险降低了约55%。疫苗的有效性随时间减弱，在接种后1-14天效果最强（住院aHR为0.35），到大约126天后效果减弱至aHR约0.7。此外，研究发现，接种组相比未接种组的非COVID-19死亡风险（aHR 0.56）和骨折风险（aHR 0.89）也更低，骨折风险的降低提示可能存在未测量的混杂因素（例如，接种者的整体健康状况可能更好）。
3. 年龄与临床脆弱性亚组分析
疫苗有效性在不同年龄组和临床脆弱性状态的人群中存在差异。对于COVID-19住院，疫苗在65-74岁年龄组的保护效果最强（aHR 0.42），在75岁以上年龄组效果稍弱（aHR 0.54）。对于COVID-19死亡，在非临床脆弱人群中效果更强（aHR 0.27），而临床脆弱人群为0.48。对于非COVID-19死亡，在65-74岁年龄组风险降低最明显（aHR 0.45），在50-64岁年龄组效果最弱（aHR 0.64）。
4. 双价mRNA-1273与BNT162b2的相对有效性
比较两种双价疫苗（Moderna的mRNA-1273与辉瑞的BNT162b2）的结果显示，在预防COVID-19相关住院（aHR 1.02）、死亡（aHR 0.89）和骨折（aHR 0.99）方面，两者的风险没有显著差异。然而，研究发现mRNA-1273组的非COVID-19死亡风险略高于BNT162b2组（风险差每千人0.88；aHR 1.07），这一差异在接种后约70天开始显现。
5. 敏感性分析
使用包含多重剥夺指数（index of multiple deprivation）和更详细临床变量的敏感性匹配策略进行分析，其结果与主要分析基本一致，表明研究结论具有稳健性。
综上所述，这项针对超过550万英格兰50岁以上成年人的大规模观察性研究得出以下核心结论：在2022年秋季加强剂计划中，接种双价原始/奥密克戎BA.1 mRNA疫苗（无论是mRNA-1273还是BNT162b2）的成年人，相较于未接种加强剂者，其COVID-19相关住院和死亡风险均大幅降低。疫苗的保护效果在接种后初期最强，但随时间推移而减弱。研究同时观察到接种组的非COVID-19死亡风险也显著更低，但骨折风险（作为阴性对照）的小幅降低，提示可能存在因健康人群更倾向接种疫苗而导致的未测量混杂偏倚，这可能导致对疫苗有效性的估计存在一定的高估。在比较两种具体的双价疫苗时，研究未发现它们在预防COVID-19相关结局（住院、死亡）方面存在实质性差异，但观察到mRNA-1273组有稍高的非COVID-19死亡风险，这可能仍需考虑潜在的未测量混杂因素。
这项研究具有重要意义。首先，它在奥密克戎BA.4/BA.5为主要流行株的背景下，为针对BA.1设计的双价mRNA加强疫苗提供了大规模真实世界有效性证据，证实了其在预防重症和死亡方面的显著效益，支持了加强免疫策略的公共卫生价值。其次，研究采用了先进的“序贯目标试验”设计和精细的匹配方法，有助于减少观察性研究中的偏倚，提升了证据的可靠性。再者，研究不仅关注了目标结局（COVID-19住院/死亡），还通过分析非目标结局（非COVID-19死亡和骨折），为评估和解读疫苗效果的潜在混杂因素提供了更全面的视角。最后，研究未发现两款主流mRNA疫苗在预防COVID-19严重结局上存在明显差异，这对于疫苗采购和接种政策制定具有参考价值。总体而言，该研究为决策者评估加强剂计划的效果、优化未来疫苗接种策略提供了关键的数据支持。
