《Drug Design, Development and Therapy》：Real-World Outcomes and Safety of PD-1 Blockade Rechallenge Strategies After Prior Immunotherapy in Advanced NSCLC: A Retrospective Cohort Study
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这篇综述通过回顾性队列研究，探讨了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在既往免疫检查点抑制剂（ICI）治疗失败后，采用PD-1抑制剂联合化疗或安罗替尼进行再挑战的临床可行性。研究描述了其客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等疗效指标，并以多西他赛单药治疗作为同期对照，为这一临床困境下的治疗策略提供了有价值的真实世界证据，提示联合再挑战可能带来优于传统化疗的疗效和可管理的安全性。
引言
肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，许多患者在诊断时已处于晚期。靶向程序性死亡-1（PD-1）或其配体-1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICI）已改变一线治疗格局，但多数患者最终会因原发或继发耐药而疾病进展。对于初始免疫治疗后进展的患者，最佳治疗策略是临床上一个关键的未满足需求。在临床实践中，紫杉烷类化疗（如多西他赛）仍是免疫治疗失败后的常用选择，但其疗效有限。近年来，免疫治疗再挑战（rechallenge）作为一种潜在策略受到关注，特别是与化疗或抗血管生成药物（如安罗替尼）联合的方案，旨在通过协同作用克服耐药，恢复对免疫治疗的敏感性。
材料与方法
本研究是一项回顾性、观察性队列研究，旨在描述PD-1抑制剂联合化疗、PD-1抑制剂联合安罗替尼两种再挑战策略在既往接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者中的真实世界疗效和安全性，并设置了一个同期接受多西他赛单药治疗的队列作为背景参照。研究筛选了自2018年10月至2025年3月的医疗记录，最终纳入127例符合标准的患者：33例接受PD-1抑制剂联合化疗，31例接受PD-1抑制剂联合安罗替尼，63例接受多西他赛单药治疗。治疗分配基于真实世界中医师的判断和患者偏好，并非随机。主要分析终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和耐受性。安全性评估根据不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）分级。
结果
基线特征：三个队列患者的基线人口学和疾病特征总体上相似，标准化均数差（SMD）均小于0.200，表明组间差异可接受。
肿瘤应答结果：
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PD-1联合化疗队列的ORR为30.3%（95% CI：15.6%–48.7%），DCR为84.8%（95% CI：68.1%–94.9%）。
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PD-1联合安罗替尼队列的ORR为22.6%（95% CI：9.6%–41.1%），DCR为80.6%（95% CI：62.5%–92.5%）。
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多西他赛队列的ORR为15.9%（95% CI：7.9%–27.3%），DCR为54.0%（95% CI：40.9%–66.6%）。
在获得客观缓解的患者中，PD-1联合化疗队列（10例应答者）的中位DoR为6.9个月（95% CI：0.7–13.1），PD-1联合安罗替尼队列（7例应答者）为7.1个月（95% CI：5.0–9.2），多西他赛队列（10例应答者）为3.1个月（95% CI：1.9–4.3）。值得注意的是，PD-1联合方案的应答有多个持续超过12个月，而多西他赛的应答普遍持续时间较短。
生存结果：
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PD-1联合化疗队列的中位PFS为7.0个月（95% CI：0.7–13.3），中位OS为17.8个月（95% CI：8.0–27.6）。
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PD-1联合安罗替尼队列的中位PFS为6.5个月（95% CI：2.2–10.8），中位OS为16.8个月（95% CI：13.9–19.7）。
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多西他赛队列的中位PFS为3.3个月（95% CI：2.2–4.4），中位OS为9.5个月（95% CI：4.8–14.2）。
PD-1联合方案显示出更优的PFS和OS生存曲线。
研究还估算了24个月限制性平均生存时间（RMST (24)）：PD-1联合化疗队列为16.4个月（95% CI：13.6–19.2），PD-1联合安罗替尼队列为16.3个月（95% CI：13.6–19.0），多西他赛队列为12.4个月（95% CI：10.1–14.7）。
安全性：
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任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率在PD-1联合化疗、PD-1联合安罗替尼和多西他赛队列中分别为84.8%、80.6%和81.0%。
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≥3级TRAE发生率分别为42.4%、41.9%和34.9%。
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最常见的任何级别TRAE是疲劳和恶心/呕吐。PD-1联合化疗队列和多西他赛队列的血液学毒性发生率较高（分别为45.5%和39.7%），而PD-1联合安罗替尼队列的血液学毒性发生率较低（12.9%），但高血压和手足综合征更常见。
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研究期间未观察到治疗相关死亡事件。
讨论
本研究为回顾性、非随机研究，因此发现应被视为描述性和假设生成性。研究结果与近期其他真实世界研究数据基本一致。PD-1抑制剂联合化疗或安罗替尼在ORR和DCR上均显示出优于多西他赛单药的疗效，且应答更持久，生存曲线显示出长尾效应。这表明，对于一部分既往对免疫治疗有反应的晚期NSCLC患者，即使疾病进展后，通过联合治疗（化疗或抗血管生成药物）改变肿瘤微环境，可能重新激发对PD-1抑制剂的敏感性。从生物学角度看，化疗可诱导免疫原性细胞死亡并调节肿瘤微环境，而安罗替尼等抗血管生成药物可促进肿瘤血管正常化，逆转VEGF介导的免疫抑制，从而可能增强ICIs的疗效。在安全性方面，PD-1联合方案的毒性谱可管理，未出现超出预期的叠加毒性，为临床提供了除传统化疗外的另一种选择。然而，本研究存在局限性，包括样本量中等、随访时间相对较短、存在未测量的混杂因素等，因此结论需要前瞻性研究进一步验证。
结论
在这项针对既往接受过免疫治疗、无可靶向基因改变的晚期NSCLC患者的回顾性队列研究中，两种PD-1再挑战方案（联合化疗或联合安罗替尼）在部分患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可管理的毒性。多西他赛队列的结果作为同期参照，反映了常规临床实践中的挽救治疗效果。由于治疗选择非随机且可能存在未完全捕获的重要混杂因素，因此队列间的差异应谨慎解释。有必要开展前瞻性研究来确认其有效性，并更好地定义哪些患者最有可能从再挑战策略中获益。
