老年患者胸腔镜肺叶切除术中羟考酮的90%最小有效剂量：一项使用偏币设计的双盲研究

《Drug Design, Development and Therapy》：The 90% Minimum Effective Dose of Oxycodone for Thoracoscopic Lobectomy in Elderly Patients: A Double-Blind Study Using a Biased-Coin Design

本综述（研究）旨在探讨羟考酮(Oxycodone)在老年胸腔镜肺叶切除术(VATS)围术期疼痛管理中的最佳剂量策略。研究采用创新的偏币设计(Biased-Coin Design, BCD)方法，精准确定了能使90%患者获得有效镇痛的最小有效剂量(ED90)，为老年患者的个体化、精准镇痛提供了循证依据，有助于在保障镇痛效果的同时，降低阿片类药物相关不良反应及慢性术后疼痛的发生风险。

　　

研究背景与目的

随着人口老龄化，老年肺癌发病率持续上升，胸腔镜肺叶切除术(Video-Assisted Thoracoscopic Surgery, VATS)已成为主要治疗手段。然而，术后疼痛控制不佳会显著增加肺部并发症、谵妄及慢性疼痛风险，严重影响患者生活质量。羟考酮作为一种兼具μ和κ阿片受体激动作用的强效镇痛药，起效快，对血流动力学影响小，呼吸抑制风险低，且不引起组胺释放，尤其适合老年患者围术期使用。但老年患者肝肾功能随年龄增长而减退，药物代谢动力学和药效学发生改变，对药物敏感性可能增加。因此，确定既能有效镇痛又能最大限度减少不良反应的个体化剂量至关重要。传统的Dixon上下序贯法通常用于估算半数有效剂量(ED₅₀)，但对临床更具指导意义的是使90%患者有效的剂量(ED₉₀)。偏币设计被认为能更准确、高效地直接估算ED₉₀。本研究旨在采用偏币设计，确定老年胸腔镜肺叶切除术患者围术期多模式镇痛中，单次静脉注射羟考酮的ED₉₀。

材料与方法

本研究为一项双盲、序贯分配试验。共纳入60名年龄>65岁、美国麻醉医师协会(ASA)分级1-3级、行择期单侧胸腔镜肺叶切除术的患者。排除标准包括哮喘等呼吸系统疾病、慢性疼痛史、重要脏器功能不全等。所有患者接受标准化的全身麻醉。在手术结束前约30分钟（开始胸腔冲洗时），静脉注射预先配制好的羟考酮研究用药。初始剂量设为0.02 mg/kg。采用偏币序贯设计确定后续患者的剂量：若前一患者镇痛反应为阴性（术后2小时咳嗽时数值评定量表(NRS)评分>3），则下一患者剂量增加0.01 mg/kg；若为阳性（NRS评分≤3），则下一患者有0.11的概率接受降低0.01 mg/kg的剂量，有0.89的概率接受相同剂量。研究主要终点是确定达到90%有效镇痛反应的羟考酮ED₉₀。次要终点包括住院期间各时间点的术后疼痛评分、不良反应发生率、镇静评分（Richmond躁动-镇静评分，RASS）以及术后慢性疼痛的发生情况。术后采用患者自控静脉镇痛(PCIA)方案进行持续镇痛。术后通过电话随访评估1个月和3个月时的慢性疼痛情况。

结果

研究共纳入60例患者，平均年龄69.92 ± 3.81岁。根据等渗回归估计，羟考酮的ED₉₀为0.104 mg/kg（95% CI：0.095–0.108 mg/kg）。在补充分析中，研究者聚焦于至少有10名参与者的剂量组，将患者分为三组：A组(0.09 mg/kg)、B组(0.10 mg/kg)和C组(0.11 mg/kg)。在调整了组间不平衡的基线特征后，发现三组患者在术后急性疼痛评分（包括静息和咳嗽时）、镇静评分（RASS）、首次下床活动时间、住院时间等方面均无显著统计学差异。然而，在慢性疼痛方面，A组（0.09 mg/kg）的慢性疼痛发生率显著高于B组（0.10 mg/kg）。术后3个月的疼痛发生率和简明疼痛量表(BPI)评分均显著低于术后1个月。在不良反应方面，便秘是最常见的不良反应，且其发生率随羟考酮剂量增加而显著上升（A、B、C组分别为33.3%、37.5%和70.0%）。其他不良反应如恶心、呕吐、头晕、瘙痒等的发生率在三组间无显著差异，且未发生呼吸抑制等严重不良事件。

讨论

本研究首次采用偏币设计确定了老年胸腔镜肺叶切除术患者单次静脉注射羟考酮的ED₉₀。与从ED₅₀外推的传统方法相比，偏币设计能更直观、准确地收敛于ED₉₀附近剂量，且所需样本量更少。确定的0.104 mg/kg剂量为实现有效术后镇痛提供了精确参考。研究还发现，尽管ED₉₀为此值，但有2名患者在极低剂量(0.02 mg/kg)下即获得了满意镇痛，这可能与性别（男性对疼痛敏感性差异）或CYP2D6基因多态性导致的代谢差异有关，但本研究未进行基因检测予以证实。探索性分析显示，使用接近ED₉₀剂量（0.10 mg/kg）的患者组，其术后慢性疼痛的发生率显著低于使用略低剂量(0.09 mg/kg)的组别，提示充分的急性期镇痛可能对预防慢性疼痛转归具有积极意义。本研究中术后3个月慢性疼痛发生率为10%，低于部分既往报道，可能与研究人群为疼痛阈值较高的老年患者，以及使用了接近最优剂量的羟考酮有关。在安全性方面，便秘显示出明确的剂量依赖性，这符合阿片类药物的药理特性，且在老年人群中更为常见。

结论

对于年龄大于65岁、行择期胸腔镜肺叶切除术的老年患者，为实现90%有效镇痛，术中单次静脉注射羟考酮的最佳剂量（ED₉₀）为0.104 mg/kg（95% CI：0.095–0.108 mg/kg）。探索性分析表明，接受此剂量治疗的患者在随访中慢性疼痛发生率更低。该研究为老年患者胸腔镜手术的精准镇痛提供了重要的剂量学依据。