综述：双刃剑：黄曲霉——对食品安全的威胁，同时也是生物技术的宝贵资源

《Biotechnology Advances》：Double-edged sword: Aspergillus flavus as a threat to food safety and a resource for biotechnology

Aspergillus flavus produces diverse secondary metabolites beyond aflatoxins, which play key roles in ecological adaptation and pathogenicity.基因组分析显示其携带约40-50个生物合成基因簇（BGCs），多数处于沉默状态，受LaeA-VeA-VelB复合物及环境因子调控。合成生物学技术如CRISPR和异源表达正突破传统代谢路径限制，挖掘其潜在药物和农业应用价值。

　　

谢杜·阿卜杜拉齐兹（Sheidu Abdullaziz）|庄宇辉（Yuhui Zhuang）|张冲（Chong Zhang）|亚西尔·沙里夫（Yasir Sharif）|穆罕默德·穆斯塔法·易卜拉欣（Muhammed Mustapha Ibrahim）|伊斯梅尔·萨努西·纳萨拉瓦（Ismail Sanusi Nassarawa）|哈米德·乌拉（Hamid Ullah）|陈向宇（Xiangyu Chen）|拉吉夫·K·瓦尔什尼（Rajeev K. Varshney）|陈华（Hua Chen）|庄伟健（Weijian Zhuang）

摘要

黄曲霉（Aspergillus flavus）因产生黄曲霉素而闻名，这种强效的肝致癌物对全球食品安全构成了重大威胁。然而，近期在真菌基因组学和代谢组学方面的进展表明，黄曲霉素的生物合成仅代表了该生物体次要代谢能力的一小部分。在这篇综述中，我们总结了目前对黄曲霉多样且尚未充分探索的次级代谢组的认识，包括已充分研究的化合物（如环吡唑酸、曲酸和阿弗特雷姆），以及通过基因组挖掘预测出的众多隐秘代谢物。全基因组分析显示，黄曲霉拥有大约40-50个生物合成基因簇（BGCs），其中许多在标准实验室条件下仍然处于转录沉默状态。我们研究了调控这些基因簇表达的多层调控机制，包括全局转录调控因子、与LaeA–VeA–VelB复合体相关的染色质相关调控过程，以及营养可用性和氧化应激等环境信号。除了记录代谢多样性外，我们还讨论了黄曲霉次级代谢物在宿主定殖、微生物竞争和应激适应中的生态和致病功能。最后，我们介绍了新兴的生物技术策略，从基于CRISPR的基因簇激活和异源表达到合成生物学平台，这些技术正在帮助我们获取隐秘的真菌代谢物。通过将黄曲霉视为一种具有双重用途的生物体——既是生物安全问题，也是可利用的化学多样性的宝库——这篇综述为利用真菌次级代谢进行药物和农业创新提供了生物技术驱动的路线图。

引言

丝状真菌是次级代谢物的丰富生产者，这些代谢物在生态相互作用、致病性和环境适应中发挥着核心作用。这些化合物涵盖了广泛的化学结构和生物活性，包括毒素、抗生素、色素和信号分子，其中许多已被用于药物、农业和工业领域。同时，当有毒代谢物污染食品和饲料系统时，真菌的次级代谢带来了重大的生物安全挑战。因此，了解这些代谢物的产生、调控和分配方式既是一个基本的科学挑战，也是一个重要的生物技术机遇。

在丝状真菌中，黄曲霉因其能够产生黄曲霉素而占据特殊地位，黄曲霉素是一类强效的多酮类肝致癌物，经常污染玉米、花生和坚果等主要作物。黄曲霉素污染对食品安全、公共健康和全球贸易构成了严重威胁，因此在过去几十年里引起了广泛的科学和监管关注（Klich, 2007; Liu and Wu, 2010; Wild and Gong, 2010）。然而，这种对黄曲霉素的关注往往掩盖了黄曲霉更广泛的次级代谢能力。除了黄曲霉素外，黄曲霉还产生多种化学多样性的次级代谢物，包括环吡唑酸、曲酸、阿弗特雷姆、阿斯佩吉酸以及其他许多结构、生物合成起源和生物功能尚未完全了解的化合物（Uka et al., 2020; Cary et al., 2018; Lebar et al., 2022）。

近期在真菌基因组学和代谢组学方面的进展表明，黄曲霉素的生物合成只是其更庞大代谢能力的一个组成部分。全基因组分析发现了大量的生物合成基因簇（BGCs），这些基因簇编码多酮合成酶、非核糖体肽合成酶和萜类环化酶，其中许多预计能够产生结构复杂且具有生物活性的代谢物（Georgianna and Payne, 2009; Khaldi et al., 2010; Rokas et al., 2020）。这种隐藏的生物合成潜力挑战了将黄曲霉仅仅视为产毒病原体的传统观点，表明其次级代谢组比之前认为的更为复杂。黄曲霉次级代谢的一个显著特点是，预测的BGCs数量众多，但在标准实验室条件下检测到的代谢物却相对较少。大多数生物合成途径仍然处于转录沉默状态或表达较弱，反映了多层面的严格调控。次级代谢物的产生受到全局转录调控因子、染色质相关调控机制和环境响应的综合作用（Bok and Keller, 2004; Kale et al., 2008; Duran et al., 2007; Cary et al., 2015）。这些调控层共同作用，使代谢产物能够根据发育阶段、应激条件和宿主环境动态重新编程。

黄曲霉产生的次级代谢物在毒素积累之外还发挥着重要作用。一些化合物有助于宿主定殖、微生物竞争和对抗非生物胁迫，从而支持真菌在多种生态位中的生存（Duran et al., 2007; Fountain et al., 2014; Ren et al., 2020; Grintzalis et al., 2014; Amaike and Keller, 2011）。这些生态功能强调了维持庞大而灵活的次级代谢组库的进化意义，同时也强调了在尝试操纵或抑制代谢物生产以实现生物安全目标时需要考虑生态背景。

生物技术的最新进展正在将真菌次级代谢的研究从一个主要以观察为主的领域转变为一个以设计为导向的学科。基因编辑技术能够精确操纵调控基因并靶向激活沉默的BGCs，而异源表达系统和合成生物学方法允许在遗传上易于处理的宿主体内重建和优化复杂的生物合成途径。这些工具为获取隐秘代谢物提供了前所未有的途径，并加速了具有药物和农业潜力的新化合物的发现。

在这篇综述中，我们从系统角度出发，将黄曲霉视为既是重大的生物安全问题，也是一个具有巨大生物技术潜力的多用途丝状真菌。我们总结了目前关于黄曲霉次级代谢物多样性、调控网络和生态功能的认识，并批判性地评估了获取和工程化其隐秘生物合成能力的新兴策略（图1）。通过探讨基因组挖掘、调控操作和合成生物学的最新进展，我们强调了以前隐秘的次级代谢物如何逐渐成为易于发现和工程化的目标。除了扩展真菌天然产物的化学空间外，这些方法对于改进生物安全管理（Cary et al., 2018）也具有重要意义，因为它们能够更精确地控制产毒途径。从这个更广阔的视角来看，黄曲霉不仅是一个持续存在的食品安全问题，也是一个对生物技术具有战略价值的平台，为将真菌次级代谢与农业、制药和工业创新相结合提供了新的机会。

总结黄曲霉次级代谢研究和生物技术利用的新兴趋势见框1。

部分摘录

黄曲霉中的次级代谢物景观

历史上，黄曲霉主要通过黄曲霉素的生物合成及其对食品安全的影响来进行研究。然而，基因组挖掘、比较基因组学和代谢组学的进展揭示了这种真菌具有广泛的代谢能力，能够合成结构和功能多样的次级代谢物。这些化合物涵盖了多酮类、非核糖体肽、萜类等多种生物合成类别。

黄曲霉中次级代谢物的生物合成和调控

黄曲霉中的次级代谢物产生受到多层次调控机制的调控，这些机制整合了BGC的组织结构、全局和特定途径的转录控制、染色质状态以及环境响应。尽管基因组编码了大量的次级代谢途径，但在标准实验室条件下只有少数途径处于转录活跃状态，这反映了优先考虑代谢效率和生态适应性的严格调控限制。

黄曲霉次级代谢物的生态和致病作用

黄曲霉产生的次级代谢物作为适应性化学介质，在生态相互作用、致病结果和环境适应性方面发挥作用。这些化合物不仅仅是代谢副产物，它们构成了真菌与宿主、竞争者及变化的非生物条件之间相互作用的综合化学界面。这种生态功能性为理解产毒菌株的持续存在提供了重要背景。

黄曲霉次级代谢物的生物技术潜力和应用

基于次级代谢的生态和调控逻辑，图5展示了如何系统地将黄曲霉的次级代谢组从食品安全隐患重新定向为药物、农业和生物技术应用。尽管黄曲霉因黄曲霉素污染和食品安全风险而闻名，但真菌基因组学、合成生物学和天然产物发现的进展表明，其次级代谢组还具有其他潜力。

结论

黄曲霉在真菌生物学中占据了一个独特而矛盾的位置，它既是食品安全的主要威胁，又是一个代谢上高度复杂的生物体，编码了大量的未开发化学多样性。虽然长期以来黄曲霉素一直主导着研究关注和监管关注，但现在很明显，它们仅代表了黄曲霉基因组中编码的次级代谢物的一部分。这篇综述强调了

未引用的参考文献

Ling et al., 2019

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。