《Current Research in Food Science》：Factors Influencing Gut Microbial Colonization: A Host-Microbe-Environment Interaction Perspective
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这篇综述系统梳理了塑造肠道微生物群落稳态的动态力量。文章从宿主（基因、免疫）、微生物（营养、耐受、互作）与环境（饮食、药物、生活方式）三重维度，解析了微生物定植与肠道生态平衡的决定性机制（宿主-微生物-环境相互作用），并探讨了失调（dysbiosis）与肠道疾病发生的关联，最终为开发基于微生物组的精准干预策略（如工程益生菌、理性设计噬菌体）提供了前瞻性框架。
1. 引言：动态平衡与复杂互作
肠道微生物定植是宿主与微生物经过数百万年共同进化形成的动态共生关系。它不仅是简单的物理定居，更涉及复杂的相互作用，包括营养交换、免疫调节和信号网络。这种平衡状态，即稳态，一旦被破坏（菌群失调），就与多种疾病（如炎症性肠病（IBD）、肥胖、甚至神经系统疾病）相关联。尽管像粪便微生物移植（FMT）这样的疗法展现出前景，但效果因人而异，凸显了我们对定植机制的认知仍有局限。幸运的是，宏基因组学、代谢组学等新技术正在深刻改变我们的研究能力，让我们得以从分子机制到生态系统层面进行多尺度探索。
2. 宿主驱动的肠道微生物群落构建
宿主在塑造自身微生物群落方面扮演着决定性角色，这主要体现在生命特定阶段、免疫系统和遗传背景上。
2.1. 生命特定阶段
定植始于生命之初。分娩方式是关键因素：顺产婴儿的初始菌群主要来自母亲阴道，而剖腹产婴儿的菌群则更接近于母亲皮肤和环境，富含克雷伯菌属、梭菌属等机会性致病菌。在生命早期，双歧杆菌属利用母乳寡糖（HMOs）快速扩张，而乳杆菌属则随着时间推移逐渐增加。随着辅食的引入，能够降解植物多糖的拟杆菌属开始增加。成年后，微生物多样性达到顶峰，而老年时期则伴随着厚壁菌门的减少和拟杆菌门的增加，菌群结构趋于不稳定。
2.2. 宿主免疫系统
宿主的先天和适应性免疫系统构成了筛选微生物的精密“筛网”。覆盖肠上皮的黏液层既是物理屏障，也是定植的生态位。肠腔内丰富的抗菌肽（AMPs）能够破坏微生物膜，调控病原体定植。模式识别受体（PRRs，如Toll样受体TLRs）能识别微生物成分并启动免疫应答，限制其过度生长。分泌型免疫球蛋白A（sIgA）则通过凝集细菌促进其排出，或帮助有益菌（如卷曲乳杆菌）在黏膜上稳定定植。值得注意的是，某些共生菌通过产生胞外多糖（EPS）来降低宿主的免疫识别，从而促进免疫耐受。
2.3. 宿主遗传
宿主遗传变异也影响着微生物定植。全基因组关联分析（GWAS）研究已发现，如乳糖酶（LCT）基因座与双歧杆菌属丰度相关，而ABO血型和FUT2基因则通过调控宿主来源的聚糖可用性影响拟杆菌属和粪杆菌属。然而，遗传因素对整体微生物组变异的贡献相对较小，饮食、环境等背景因素常常会掩盖遗传信号。
3. 微生物生态适应性对肠道定植的影响
微生物自身必须具备一系列生态适应能力，才能在肠道严苛的微环境中生存并占据生态位。
3.1. 营养偏好
微生物的营养获取能力是其定植的基础。肠道中可用的碳水化合物主要来自植物纤维、黏液聚糖和母乳寡糖（HMOs）。例如，拟杆菌属拥有大量多糖利用位点（PULs）来分解复杂纤维，而双歧杆菌属则擅长利用HMOs。共生菌通常是复杂碳水化合物的“专家”，而病原体则常扮演“清道夫”角色，利用炎症或饮食失衡时产生的简单糖类和代谢副产物。
3.2. 胃酸和胆盐耐受
胃酸和胆汁盐是微生物进入肠道必须跨越的屏障。耐受机制多样：植物乳杆菌通过膜质子泵维持细胞内pH，幽门螺杆菌则利用脲酶营造局部碱性环境。胆盐水解酶（BSHs）能解构胆汁盐，帮助细菌（如乳杆菌属）在其中存活，适应性强的菌株通常编码更多的BSH基因。
3.3. 免疫耐受
微生物需要与宿主免疫系统“和平共处”。有益菌通过产生短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物促进免疫成熟。同时，它们也可能利用EPS等结构来逃避免疫识别。相反，病原体发展出复杂的免疫逃逸策略，例如幽门螺杆菌通过干扰吞噬信号通路来抑制内吞作用。
3.4. 氧浓度梯度
肠道内存在陡峭的氧浓度梯度，从近端小肠的微氧环境到远端结肠的严格厌氧环境，这严格限制了不同微生物的定植位置。专性厌氧菌（如拟杆菌属）占据结肠，而兼性厌氧菌（如大肠杆菌、乳杆菌）则能在氧含量稍高的区域生存。炎症会破坏氧梯度，导致需氧或兼性厌氧病原体（如肺炎克雷伯菌）的扩张。
3.5. 黏附特性
黏附是微生物抵抗肠道蠕动、占据特定生态位的关键。表面黏附素、菌毛等结构介导了与上皮细胞、黏液或其他微生物的结合。例如，鼠李糖乳杆菌GG的SpaC黏附素帮助其占据生态位并排除大肠杆菌等病原体。针对黏附的干预策略，如增强益生菌的黏附性或开发抗黏附疗法，正成为研究热点。
4. 微生物相互作用对肠道定植的影响
成熟的肠道菌群通过竞争与合作维持着动态平衡。
4.1. 竞争抑制
定居菌通过资源竞争和干扰竞争为宿主提供“定植抗性”。它们与病原体竞争碳水化合物、氨基酸甚至铁等微量元素。例如，共生大肠杆菌会与致病大肠杆菌竞争脯氨酸。代谢产物也是武器：短链脂肪酸（SCFAs）能酸化环境抑制病原体；次级胆汁酸能拮抗艰难梭菌；细菌素可以直接破坏目标菌的细胞膜。
4.2. 细菌间的合作
微生物间的合作（如交叉喂养）对群落稳定至关重要。例如，双歧杆菌属能将复杂聚糖分解为单糖，为拟杆菌属和丁酸生产菌提供营养。群体感应（QS）是另一种合作形式，细菌通过分泌信号分子协调群体行为（如生物膜形成），影响定植效率和生态位竞争。
4.3. 跨界合作
肠道定植还涉及细菌、真菌和病毒间的跨界互动。例如，白色念珠菌能为其菌细菌（如肺炎克雷伯菌）提供黏附位点，促进共聚集和免疫逃逸。相反，益生菌鼠李糖乳杆菌GG能分泌肽聚糖水解酶破坏白色念珠菌的结构。噬菌体（细菌病毒）通过裂解病原体（如大肠杆菌）来调控菌群，其裂解释放的养分还能支持双歧杆菌等有益菌的生长。
4.4. 水平基因转移
水平基因转移（HGT）加速了微生物的进化与适应。细菌可通过质粒或噬菌体介导的转导获得抗生素耐药基因，从而在抗生素压力下存活。拟杆菌属能获取外源糖苷水解酶基因以增强黏液多糖降解能力，巩固其生态位。然而，HGT也是一把双刃剑，它也会在益生菌和共生菌之间传播耐药基因。
5. 环境扰动对肠道微生物稳态的影响
除了宿主和微生物自身因素，环境输入深刻地形塑着肠道菌群。
5.1. 饮食
饮食是塑造菌群结构和功能的核心环境因素。富含纤维的地中海式饮食能促进双歧杆菌属、拟杆菌属和丁酸生产菌，而高脂肪的西式饮食则会增加胆汁酸分泌，抑制有益菌并扩张促炎菌（如肠杆菌科）。蛋白质来源也很关键：高动物蛋白摄入会促进大肠杆菌扩张并损伤黏膜，而植物蛋白则支持有益菌。特定成分如绿茶多酚EGCG能富集Akkermansia muciniphila并改善屏障功能，而食品添加剂（如乳化剂）则可能破坏黏液层，导致菌群失调。
5.2. 药物
抗生素因其非选择性杀伤作用，会对肠道菌群造成巨大且持久的破坏，消灭共生菌并为耐药病原体（如肠杆菌科、艰难梭菌）创造生态真空。许多非抗生素药物（如精神类药物奥氮平、抗抑郁药文拉法辛、降糖药二甲双胍、质子泵抑制剂）也能通过直接抑制或代谢干扰来重塑菌群，其影响存在显著的个体差异。
5.3. 生活方式
城市化相关的生活方式改变通过多种途径影响微生物定植稳态。吸烟与普雷沃菌属增加和拟杆菌属减少相关。规律的身体活动能增加产短链脂肪酸的菌群。昼夜节律紊乱会改变宿主糖皮质激素节律，进而影响微生物（如乳杆菌属）的振荡。过度的卫生习惯可能限制环境微生物的暴露，降低菌群多样性。
6. 失调与肠道疾病发病机制的关联
肠道菌群失调是宿主遗传、环境和微生物因素协同作用的结果，直接推动了肠道疾病的发生发展。宿主基因突变（如NOD2、FUT2）可能削弱黏膜免疫，增加个体对克罗恩病（CD）的易感性。“西化”饮食通过减少产短链脂肪酸菌、增加耐胆盐和促炎菌，驱动菌群转向降解黏蛋白，从而损害上皮屏障功能。广谱抗生素耗竭共生菌，为耐药病原体定植创造机会。此外，疾病状态下病原体之间或病原体与共生菌之间的异常合作（如营养交叉喂养）会进一步加剧菌群失调和组织损伤。
7. 结论与展望
肠道定植是宿主、微生物和环境因素多层次相互作用的结果。未来的干预策略需要综合考虑这些因素。工程微生物、抗黏附方法、理性设计的噬菌体和裂解酶，结合原位多组学技术，有望实现机制导向的个性化干预。量化“生态位弹性”（即扰动后定植的稳定性和恢复能力）将提供一个评估干预效果的系统指标。同时，跨物种比较研究对于区分普适规律和宿主特异性特征至关重要，例如胆汁盐水解酶（BSH）基因的丰度在不同宿主间差异显著，这提示我们不能简单地将小鼠模型的结果外推至人类。最终，机制驱动、生态意识强且个体化的策略，辅以生态位弹性指标和在人类相关模型中的验证，将为开发持久有效的微生物组干预措施开辟可信路径。
