《Diabetes Research and Clinical Practice》：Adipose tissue expression of Notch signaling genes in relation to insulin sensitivity and obesity in humans
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Notch信号通路与肥胖相关胰岛素抵抗及代谢综合征的关系研究。该研究分析正常体重、超重及肥胖人群皮下脂肪组织中Notch基因表达，发现肥胖及胰岛素抵抗个体DLL1、NOTCH2、NOTCH4和HEY1表达显著降低，而减重后Notch基因表达回升。同时比较肥胖伴代谢综合征与单纯肥胖者的脂肪组织基因表达，发现两者均存在Notch通路抑制现象。研究证实Notch信号通过调控脂肪生成影响代谢健康，其表达下调与肥胖并发症相关。
莫妮卡·卡尔切夫斯卡-库普切夫斯卡（Monika Karczewska-Kupczewska）、娜塔莉亚·马图莱维茨（Natalia Matulewicz）、玛格达莱娜·斯特凡诺维茨（Magdalena Stefanowicz）、玛尔塔·多布日茨卡（Marta Dobrzycka）、克日什托夫·杜纳伊（Krzysztof Dunaj）、阿德里安·科拉克夫斯基（Adrian Ko?akowski）、皮奥特尔·米斯利维茨（Piotr My?liwiec）、雅切克·达丹（Jacek Dadan）、伊琳娜·科瓦尔斯卡（Irina Kowalska）
比亚韦斯托克医科大学内科与代谢疾病系，M.C. 斯克沃多夫斯卡街24a号，15-276比亚韦斯托克，波兰
摘要
目的
Notch信号通路可能调节脂肪生成。本研究的目的是分析Notch通路在胰岛素抵抗和肥胖相关代谢并发症发展中的作用。我们研究了皮下脂肪组织（SAT）和内脏脂肪组织（VAT）中Notch基因的表达情况，及其与胰岛素敏感性、肥胖和代谢综合征（MS）之间的关系。
方法
研究组1包括48名正常体重者、28名超重者和12名肥胖者。研究组2包括27名超重/肥胖者在减肥前后的检测结果。研究组3包括8名非肥胖者、23名无MS的肥胖者和29名有MS的肥胖者。研究组1和2进行了皮下脂肪组织活检；研究组3在手术过程中采集了皮下脂肪组织和内脏脂肪组织样本。
结果
在研究组1中，肥胖者的皮下脂肪组织中DLL1、NOTCH2、NOTCH4和HEY1基因的表达水平低于正常体重者。在研究组2中，减肥后DLL1、JAG1、NOTCH2、NOTCH4和HES1基因的表达水平升高。在研究组3中，两组肥胖者的皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中JAG1、NOTCH2、NOTCH4和HEY1基因的表达水平均较低。所有研究组中均观察到Notch基因与脂肪生成相关基因之间存在正相关关系。
结论
Notch信号通路可能通过调节人体内的脂肪生成过程与健康的脂肪组织相关联。
引言
皮下脂肪组织（SAT）调节脂质储存与释放的平衡[1]。脂肪生成受损，即新脂肪细胞的生成减少，可能导致其他组织（包括内脏脂肪组织VAT）中的脂质积累增加，并引发胰岛素抵抗[1][2]。在之前的研究中，我们发现脂肪生成是SAT中的初始过程，且该过程与胰岛素敏感性独立相关[3]。
Notch信号通路是一种高度保守的通路，可调节多种类型细胞的增殖、迁移、分化和死亡[4][5]。Notch级联反应由跨膜配体（Delta样蛋白DLL-1、DLL-3、DLL-4或Jagged蛋白JAG1、JAG2）与邻近细胞上的Notch受体（Notch 1–4）相互作用触发。这种相互作用导致Notch胞内域（NICD）的γ-分泌酶介导的蛋白水解释放。NICD转移到细胞核后，激活Notch靶基因的转录，主要包括Hes（Hairy和enhancer of split家族）和Hey（Hairy/enhancer-of-split相关YRPW基序家族的转录因子，这些因子对正常发育至关重要[4][5]。
实验研究表明，Notch信号通路对正常的脂肪生成过程是必需的[6]。也有研究表明Notch信号通路对于脂肪细胞的分化并非必不可少[7]。然而，大多数研究认为Notch通路参与脂肪生成的调节，但关于其具体作用机制的研究结果存在争议。部分研究显示Notch信号通路在早期阶段可促进脂肪生成，而另一些研究则表明其会抑制脂肪生成[8][9][10]。此外，还有数据表明Notch信号通路可诱导脂肪源性干细胞的脂肪生成[11][12][13][14]。
关于Notch通路在皮下脂肪组织与肥胖（OB）及胰岛素敏感性之间关系的数据主要基于实验研究，且结果存在矛盾。一项研究表明，具有脂肪特异性Notch基因缺失的小鼠对高脂饮食引起的肥胖具有更好的胰岛素敏感性[15]。相反，另一项研究发现，脂肪组织中Notch信号通路的激活导致内脏脂肪组织比例增加，同时脂肪细胞体积减小、分化增强，这表明可能存在脂肪组织增生；同时血浆胰岛素水平降低，提示胰岛素敏感性改善[16]。
关于人类皮下脂肪组织中Notch信号通路与肥胖和胰岛素敏感性之间关系的数据尚不明确。目前缺乏关于皮下脂肪组织、内脏脂肪组织以及这些脂肪组织中的血管基质（SVF）中Notch基因表达情况与肥胖和代谢异常之间关联的研究。因此，为了探讨Notch通路在肥胖和胰岛素抵抗发展中的潜在生物学作用，需要开展针对无明显代谢紊乱人群的研究，包括胰岛素抵抗早期阶段的人群以及已经患有肥胖和代谢综合征（MS）的人群。我们假设脂肪组织中的Notch信号通路可能与胰岛素敏感性和脂肪生成相关。
本研究的主要目的是分析Notch通路在胰岛素抵抗和肥胖相关代谢并发症发展中的潜在作用。为此，我们研究了不同人群中皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中Notch通路基因的表达情况，及其与胰岛素敏感性、肥胖和代谢综合征之间的关系。
正常体重、超重和肥胖个体中Notch信号通路基因的皮下脂肪组织表达
研究组1中正常体重、超重和肥胖个体的基线特征见表1。肥胖个体的胰岛素敏感性低于正常体重个体（p = 0.023）（表1）。肥胖个体的皮下脂肪组织中DLL1和NOTCH2基因表达水平低于正常体重个体（p = 0.001和p = 0.004），也低于超重个体（p = 0.033和p = 0.032）；同时，肥胖个体的皮下脂肪组织中NOTCH4和HEY1基因表达水平也低于正常体重和超重个体。
讨论
本研究发现，肥胖和胰岛素抵抗患者的皮下脂肪组织中Notch信号通路相关基因的表达水平降低。我们还观察到代谢综合征患者中皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中Notch信号通路相关基因的表达水平也降低。据我们所知，目前尚未有人类相关的类似研究结果。
首先，我们研究了正常体重、超重和肥胖个体中皮下脂肪组织中Notch基因的表达情况。
结论
Notch信号通路可能通过调节人体内的脂肪生成过程与健康的脂肪组织相关联。皮下脂肪组织中Notch信号通路相关基因表达水平的降低可能与肥胖相关的代谢并发症有关。
作者贡献声明
莫妮卡·卡尔切夫斯卡-库普切夫斯卡（Monika Karczewska-Kupczewska）：负责撰写初稿、研究设计、资金申请、数据分析及概念框架的构建。娜塔莉亚·马图莱维茨（Natalia Matulewicz）：负责方法学设计和研究实施。玛格达莱娜·斯特凡诺维茨（Magdalena Stefanowicz）：负责方法学设计和研究实施。玛尔塔·多布日茨卡（Marta Dobrzycka）：负责研究实施。克日什托夫·杜纳伊（Krzysztof Dunaj）：负责研究实施。阿德里安·科拉克夫斯基（Adrian Ko?akowski）：负责研究实施。皮奥特尔·米斯利维茨（Piotr My?liwiec）：负责研究实施。雅切克·达丹（Jacek Dadan）：负责研究实施。伊琳娜·科瓦尔斯卡（Irina Kowalska）：负责撰写稿件审阅与编辑及研究实施。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益冲突或个人关系。
