《Drug Metabolism and Disposition》：Lirafugratinib attenuates ABCG2-dependent drug efflux and restores chemosensitivity in multidrug-resistant non-small cell lung cancer cells
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lirafugratinib通过抑制ABCG2转运蛋白活性逆转非小细胞肺癌多药耐药性，提升化疗敏感性，为联合疗法提供新思路。
吴忠普|李彦晴|林秉焕|村上惠美|张宇祖|吴宇珊|洪泰豪|苏雷什·V·安布德卡尔
台湾长庚大学医学院生物医学科学研究生院，桃园33302
摘要
许多抗癌药物的治疗效果经常受到多重耐药性（MDR）的制约，这一过程通常由肿瘤细胞中ATP结合盒（ABC）外排泵的活性增强所驱动。这些膜转运蛋白以ATP依赖的方式主动排出化疗药物，从而降低细胞内的药物浓度，减弱治疗效果。目前临床上缺乏能够克服ABC转运蛋白介导的耐药性的药物，这凸显了寻找替代方法的紧迫性，包括重新利用小分子靶向疗法来抑制药物外排。在这里，我们研究了利拉富拉替尼（lirafugratinib），这是一种口服给药且高度选择性的成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）抑制剂，目前正在针对肝内胆管癌和其他实体瘤进行临床评估，以探讨其作为ABCG2介导的耐药性调节剂的潜力。我们的研究发现，在不损害细胞存活能力的浓度下，利拉富拉替尼能够恢复细胞对ABCG2底物化疗药物的敏感性，并增强ABCG2过表达的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的凋亡。从机制上讲，利拉富拉替尼通过抑制ABCG2的外排能力发挥作用，而不改变其蛋白表达。ATP酶实验和分子对接分析进一步表明，利拉富拉替尼与ABCG2的药物结合区域结合，并调节其ATP水解周期。总体而言，这些结果表明利拉富拉替尼可能被用作一种增强化疗敏感性的药物，以对抗高ABCG2表达的NSCLC中的MDR，支持其在联合疗法中的应用。需要进一步的体内研究和临床试验来验证其临床可行性。
部分内容摘录
1. 引言
化疗药物仍然是癌症治疗的核心，但其有效性经常受到剂量限制的毒性和肿瘤中多重耐药性（MDR）发展的限制1,2。MDR使癌细胞能够耐受多种结构上不相关的抗癌药物，这主要归因于细胞膜上ATP结合盒（ABC）转运蛋白活性的增加1,3。在已知的48种人类ABC转运蛋白中，至少有13种，其中最著名的是ABCB1（P-糖蛋白，P-gp）
2.1. 化学物质和细胞培养
人类NSCLC亲本细胞系H460和A549及其多重耐药衍生物H460-MX20和A549-Bec150按照先前建立的培养程序进行维持11, 12, 13, 14。H460和H460-MX20细胞在RPMI-1640培养基中培养，而A549和A549-Bec150细胞则在DMEM（Gibco，Invitrogen，加利福尼亚州卡尔斯巴德）中培养3.1. 利拉富拉替尼通过逆转MDR恢复ABCG2过表达NSCLC细胞的化疗敏感性
由于已知几种受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKIs）与ABCG2相互作用7，我们首先研究了利拉富拉替尼是否能够改变多重耐药NSCLC细胞模型中的药物敏感性。本研究使用了亲本H460和A549 NSCLC细胞系及其ABCG2过表达的多重耐药亚系。亲本H460和A549细胞表现出较低但可检测到的内源性ABCG2表达，而经过药物筛选的多重耐药亚系
4. 讨论
由ABC转运蛋白介导的MDR仍然是实体瘤有效化疗的主要障碍。其中，ABCG2在限制多种一线化疗药物在细胞内的积累方面起着核心作用，导致多种癌症（包括NSCLC）的治疗失败和预后不良。克服MDR的一种方法是通过基因导向策略（如反义寡核苷酸、RNA干扰、核酶介导）来减少转运蛋白的表达
作者声明
吴忠普：概念构思、监督、撰写 - 初稿、资金获取
李彦晴：数据管理
林秉焕：数据管理
村上惠美：数据管理
张宇祖：数据管理
吴宇珊：数据管理、监督、撰写 - 初稿、审稿与编辑
洪泰豪：监督、概念构思、撰写 - 审稿与编辑、资金获取
苏雷什·V·安布德卡尔：概念构思、监督、撰写 - 初稿、审稿与
数据获取
支持本文的数据包含在出版物中，如需额外补充信息，可向通讯作者索取。作者贡献声明
吴忠普：撰写 – 初稿、监督、概念构思。李彦晴：数据管理。林秉焕：数据管理。村上惠美：数据管理。张宇祖：数据管理。吴宇珊：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 初稿、监督、数据管理。洪泰豪：撰写 – 审稿与编辑、监督、概念构思。苏雷什·V·安布德卡尔：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 初稿、监督、概念构思。
致谢
作者感谢长庚纪念医院台北共同实验室提供的技术支持。
资金支持
本研究获得了台湾国家科学技术委员会的资助，项目编号分别为113-2320-B-182-021（吴忠普）和112-2314-B-182A-061-MY3（洪泰豪）。此外，长庚纪念医院提供的CMRPD1P0151和BMRPC17项目资助了吴忠普，台中 Veterans General Hospital提供的TCVGH-T1137809项目资助了杨世伟（Y.S.W.）。
