《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》：The combined effect between SLC genetic polymorphisms and heavy metal exposure on the risk of dyslexia in Chinese children
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本研究探讨了溶质载体（SLC）基因多态性与多种重金属暴露对儿童发育性阅读障碍（DD）风险的交互作用。基于中国汉族儿童大样本数据，研究人员首次系统性发现SLC22A3 rs555754与DD显著相关，并证实尿中钡和锶水平升高会增加DD风险，其中钡呈现U型非线性关系。尤为重要的是，研究发现钡暴露与SLC18A2 rs2619095存在显著相乘交互作用。该研究为理解DD的基因-环境交互机制提供了新的流行病学证据，有助于揭示其复杂病因。
对于许多孩子和家长而言，阅读是一种快乐的探索。然而，有一群孩子在面对阅读、拼写和语言处理时，却持续感到困难重重，尽管他们拥有正常的智力，也接受了充分的教育——这便是发育性阅读障碍（Developmental Dyslexia， DD）。这是一种常见的神经发育障碍，全球约3-7%的儿童受其影响，在中国学龄儿童中患病率约为3.45%。阅读障碍不仅带来学业和社会挑战，还显著增加儿童焦虑、抑郁等心理健康问题的风险。然而，其背后的致病机制仍不完全清楚。
越来越多的证据表明，阅读障碍是遗传易感性和环境暴露共同作用的结果。在遗传因素方面，溶质载体（Solute Carrier， SLC）基因家族因其在大脑中调节离子、神经递质等底物转运的关键作用，被视为神经发育障碍的候选基因。此前已有研究提示某些SLC基因多态性与阅读障碍风险相关。在环境因素方面，重金属暴露被认为会干扰神经发育，并与多种神经系统疾病有关。例如，既往研究发现铅暴露显著增加中国儿童患阅读障碍的风险。然而，重金属暴露是否会与SLC基因的遗传变异相互作用，共同影响阅读障碍的易感性？这一问题尚待解答。
为解决这一科学问题，来自华中科技大学的研究团队Xiaoxue Zeng、Xun Hu、Hong Fan等人，基于同济阅读环境与阅读障碍（READ）项目开展了此项研究。他们于2023年在《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》上发表了题为“The combined effect between SLC genetic polymorphisms and heavy metal exposure on the risk of dyslexia in Chinese children”的研究论文，旨在评估SLC基因多态性和重金属暴露与阅读障碍的关联，并深入探索基因与环境的交互作用。
为了回答上述问题，研究人员采用了严谨的研究设计。他们从中国湖北、浙江、山东和新疆四地招募了934名小学生（467名阅读障碍儿童和467名匹配的对照儿童）作为研究对象。阅读障碍的诊断综合使用了《中国儿童阅读障碍筛查量表》和《小学生评价量表-修订版》进行筛查。在遗传分析方面，研究团队首先通过生物信息学策略筛选出与神经发育和重金属代谢相关的SLC基因单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism， SNP），并利用基因芯片技术对唾液样本DNA进行基因分型。在环境暴露评估方面，研究人员收集了儿童尿样，并使用电感耦合等离子体质谱法（Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry， ICP-MS）精准测量了15种重金属的浓度。在统计分析上，他们运用逻辑回归模型分别评估了SNP和重金属浓度与阅读障碍的关联，并采用限制性立方样条分析探究了剂量-反应关系。最关键的一步，他们通过建立模型，检验了重金属暴露与SLC相关遗传变异之间是否存在交互作用对阅读障碍风险产生影响。
研究结果一：描述性分析
分析显示，与对照组相比，阅读障碍组儿童的家庭收入较低，父母学历在高中及以下的比例更高，母亲孕期屏幕时间更长，且儿童开始识字识字的年龄多在4岁或以后。这表明除了基因和环境因素，家庭社会经济状况和早期教育环境也可能在阅读障碍的发生中扮演角色。
研究结果二：SLC基因多态性与阅读障碍风险的关联
在所分析的15个SNP中，有5个与阅读障碍风险相关，它们分别位于SLC38A3、SLC22A3、SLC18A2和SLC1A2基因上。经过多重检验校正后，只有SLC22A3基因上的rs555754位点（采用加性模型分析）与阅读障碍的风险增加保持显著关联，其比值比为1.37。这提示SLC22A3基因可能是影响中国儿童阅读障碍风险的关键遗传位点。
研究结果三：尿中重金属浓度与阅读障碍风险的关联
在校正了多种协变量后，研究发现，尿中更高浓度的钡和锶与阅读障碍风险增加相关。与处于最低三分位数组的儿童相比，处于第二和第三钡浓度三分位数组的儿童，其阅读障碍风险分别增加了87%和73%。对于锶暴露，最高三分位数组儿童的阅读障碍风险比最低组增加了72%。值得注意的是，进一步的限制性立方样条分析揭示，钡与阅读障碍风险之间存在U型的非线性剂量-反应关系。
研究结果四：基因-环境交互作用分析
这是本研究的一大亮点。研究人员深入分析了重金属与上述五个相关SNP之间的交互作用。结果显示，与同时具有低钡暴露和rs2619095位点CC基因型的儿童相比，同时具有高钡暴露和CA/AA基因型的儿童患阅读障碍的几率是其2.41倍，并且存在显著的相乘交互作用。这表明遗传易感性（携带特定基因变异）会放大环境暴露（高浓度钡）对阅读障碍风险的不利影响。此外，针对不同性别的分层分析发现，钡、锶与阅读障碍的关联以及钡与SLC22A3 rs555754的相乘交互作用仅在男孩中观察到，提示这种风险可能存在性别差异。
综合全文，本研究得出了以下重要结论：1. 遗传层面：SLC22A3 rs555754位点的变异是儿童阅读障碍的一个显著风险因素。2. 环境层面：尿液中较高浓度的重金属钡和锶暴露与儿童阅读障碍风险增加有关，且钡与风险呈U型非线性关系。3. 交互作用层面：重金属钡暴露与SLC18A2基因（rs2619095）变异之间存在显著的相乘交互作用，两者共同作用会大幅提升阅读障碍风险。4. 性别差异：上述重金属的影响以及特定基因-环境的交互作用可能在男孩中更为突出。
在讨论部分，作者对以上发现进行了深入阐释。关于SLC22A3 rs555754的关联，文章指出，SLC22A3编码的有机阳离子转运蛋白3在调节大脑内多巴胺、5-羟色胺等单胺类神经递质稳态中扮演核心角色，其功能异常可能通过影响神经递质平衡而参与阅读障碍的病理过程。对于钡的U型关联，作者推测，低浓度时钡离子可能通过干扰钾离子通道和膜电位稳态影响神经元兴奋性；高浓度时则可能超出机体代偿能力，引发线粒体功能障碍和氧化应激，损害突触功能和髓鞘形成。关于钡与SLC18A2的交互作用，研究团队提出了一个关键机制——氧化应激。SLC18A2编码囊泡单胺转运蛋白，负责将单胺类神经递质打包进突触囊泡，从而防止其在胞浆中被氧化产生活性氧。该基因的功能受损会导致神经递质在胞浆中积聚，增加氧化损伤风险。而钡暴露已被证实能直接促进大脑脂质过氧化并消耗抗氧化防御。因此，SLC18A2基因变异与钡暴露可能通过协同加剧氧化应激，共同破坏神经发育的稳态。
这项研究的意义深远。首先，它是在儿童阅读障碍领域首次系统性地将SLC基因家族的遗传多态性与多种重金属环境暴露联系起来进行交互作用探讨的开创性研究，填补了该领域的证据空白。其次，研究不仅识别出新的风险遗传位点（SLC22A3 rs555754）和环境风险因子（钡、锶），更重要的是揭示了基因与环境之间具体的交互模式（钡与SLC18A2 rs2619095的相乘交互），为理解阅读障碍复杂的“基因-环境”共谋机制提供了直接证据。最后，这些发现提示，未来在评估和预防儿童阅读障碍风险时，应综合考虑个体的遗传背景和特定的环境重金属暴露史，为实现精准的早期预警和制定个性化的干预策略提供了科学依据。尽管研究存在如病例对照设计难以确定因果关系、单次尿样可能无法完全反映长期累积暴露等局限性，但其严谨的设计、创新的视角和重要的发现，无疑为深入探究神经发育障碍的病因学开辟了新的路径。
